化合物A-a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法和含有该无定型的药物组合物技术

本发明专利技术属于化学药物制备领域，具体涉及一种GLP

【技术实现步骤摘要】
化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法和含有该无定型的药物组合物


[0001]本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种GLP
‑
1R激动剂化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型及其制备方法，以及含有该无定型的药物组合物。

技术介绍

[0002]糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。
[0003]有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的比例超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥生理效应。GLP
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1受体(GLP
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1R)属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP
‑
1与GLP
‑
1受体相结合后，引发一系列的生物学效应。有研究表明，GLP
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1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升高时，GLP
‑
1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖。GLP
‑
1受体激动剂是一种新型的降糖药物，既可在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖水平；又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减少脂肪堆积等，有效减轻身体重量，达到减肥的目的。
[0005]目前，以GLP
‑
1受体激动剂为基础的多肽类药物利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽等已经应用于肥胖的II型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者，均显示出明显地减轻身体重量作用，但常伴有恶心、呕吐等胃肠道不良反应。口服非多肽类药物一直是研究机构尝试用于治疗II型糖尿病及减肥的药物，但由于小分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素样肽
‑
1受体小分子药物的发现。
[0006]目前公开的非多肽类GLP
‑
1受体激动剂的专利申请有WO2009/111700、WO2010/114824、WO2011/114271、WO2013/090454、WO2018/056453、WO2018/109607、WO2019239319、WO2019239371、WO2020103815等。其中，目前仅有vTv公司的TTP
‑
273和辉瑞公司的PF
‑
06882961进入了临床二期研究。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种GLP
‑
1R激动剂化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型。
[0008]化合物A
‑
a氨丁三醇盐的化学名称为：2
‑
((S)
‑1‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
(((S)
‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑5‑
羧酸氨丁三醇盐，分子式：C
30
H
30
FN7O4·
C4H
11
NO3，分子量：692.75，化学结构式为下式
(I)，
[0009][0010]所述化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型固体在X
‑
射线粉末衍射(XRPD)谱图中没有明显且尖锐的衍射峰。
[0011]具体的，所述无定型固体的XRPD谱图体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的衍射峰。
[0012]更具体的，本专利技术所述化合物A
‑
a氨丁三醇盐无定型的XRPD谱图如附图1所示，说明本专利技术提供的化合物A
‑
a氨丁三醇盐是以无定型的形式存在。
[0013]所述化合物A
‑
a氨丁三醇盐无定型的差示扫描量热分析(DSC)谱图无明显吸热峰，如附图2所示。
[0014]本专利技术的另一目的在于提供一种上述化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。
[0015]取化合物A
‑
a精制品和氨丁三醇至反应瓶中，加入卤代烷烃类溶剂A和醇类溶剂B，室温搅拌溶清，反应3
‑
6h，10分钟内反滴至醚类溶剂C中，搅拌过滤真空干燥，制备得到化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型。
[0016]其中卤代烷烃溶剂A优选二氯甲烷，醇类溶剂B优选异丙醇，醚类溶剂C优选异丙醚。
[0017]本专利技术的另一目的在于提供一种含有上述的A
‑
a氨丁三醇盐无定型的药物组合物，和一种以上药学上可接受的载体。
[0018]所述载体包括各种药用辅料，包材，传递工具等，根据制剂需要进行选择，例如辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
[0019]所述药物组合物可以用于制备治疗GLP
‑
1R相关疾病的药物用途，优选糖尿病相关疾病的药物用途。
[0020]除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0021]本专利技术的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本专利技术设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(
‑
)
‑
和(+)
‑
对映体、(R)
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和(S)
‑
对映体、非对映异构体、(D)
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异构体、(L)
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异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型的X射线粉末衍射谱图无尖锐的衍射峰；所述化合物A
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a氨丁三醇盐化学结构式为下式(I)，2.如权利要求1所述的化合物A
‑
a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型X射线粉末衍射谱图存在非尖锐的衍射峰。3.如权利要求1～2任一权利要求所述的化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型的X射线粉末衍射谱图如附图1所示。4.如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型，其特征在于：所述化合物A
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a氨丁三醇盐的无定型的的差热分析图谱中无明显吸热峰。...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晶超，吴俊军，陆银锁，李松，许文杰，连小磊，李亲泽，
申请(专利权)人：惠州信立泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：