哺乳动物SLC6A19功能的小分子抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了可用于通过调节SLC6A19转运来治疗或预防与氨基酸的水平异常相关的疾病或病症的化合物、组合物和方法。组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哺乳动物SLC6A19功能的小分子抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2022年2月10日提交的美国临时专利申请序列号63/308,790、于2021年12月22日提交的63/292,815、于2021年8月18日提交的63/234,487、于2021年7月28日提交的63/226,551和于2021年3月10日提交的63/159,271的优先权益。

技术介绍

[0003]苯丙酮尿症(PKU)是一种由苯丙氨酸羟化酶(PAH，即负责代谢苯丙氨酸的酶)突变引起的先天性代谢错误。PKU是其中苯丙氨酸代谢不适当并且导致血浆苯丙氨酸水平异常高的常染色体隐性代谢失调。患有PKU的人具有异常高的苯丙氨酸血液水平，如不治疗，其可导致不可逆的神经损害，从而导致一系列并发症，诸如智力残疾、癫痫发作、神经发育和行为障碍。由于苯丙氨酸的血液水平与饮食直接相关，PKU难以治疗。患者必须坚持终生严格饮食，这影响患者生活的各个方面。目前护理标准是酶辅因子和酶替代疗法，但这些疗法并非对所有患者都有效，并且具有不良事件的潜在风险。
[0004]负责代谢苯丙氨酸并因此维持苯丙氨酸稳态的酶是苯丙氨酸羟化酶(PAH)。已知染色体12q23.2的PAH基因的功能丧失(LOF)突变引起大多数形式的PKU。这些导致PKU的LOF突变可诊断为经典PKU(最严重形式)和“轻度PKU”或“高苯丙氨酸血症”(较不严重形式)。除了PAH之外，影响苯丙氨酸代谢的其他酶(诸如二氢喋啶还原酶(DHPR)，该酶负责合成PAH活性所需的辅因子)的突变也可导致苯丙氨酸水平升高。除了饮食之外，血液氨基酸水平(包括苯丙氨酸水平)还受SLC6A19调控。SCL6A19位于肾的近端小管中并且负责将氨基酸重吸收回血液中。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个方面提供了可用于通过调节SLC6A19转运来治疗或预防与氨基酸的水平异常相关的疾病或病症的化合物、组合物和方法。
[0006]因此，本文提供了一种具有式(I)的结构的化合物：
[0007][0008]其中：
[0009]n为0、1或2；
[0010]L1不存在或选自
‑
烷基
‑
、
‑
羟基烷基
‑
、
‑
环烷基
‑
和
‑
杂芳基
‑
CH2‑
；
[0011]L2不存在或为
‑
CH2‑
；
[0012]L3不存在或为
‑
C(O)
‑
；
[0013]X1和X2独立地选自
‑
H、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基
‑
环烷基和杂环基；条件是X1和
X2不均为
‑
H；
[0014]Y1选自芳基和杂芳基；
[0015]Y2选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
NH(Y2')和
‑
N(Y
2”)2；
[0016]Y2'选自
‑
H、
‑
OH、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷基；
[0017]每个Y
2”为烷基，或两个实例与其所键合的氮原子一起形成5或6元杂环基；并且
[0018]Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自
‑
H、
‑
OH、卤化物、烷基、卤代烷基和烷氧基；条件是Y3和Y4或Y5和Y6不均为
‑
OH；
[0019]条件是当L3为
‑
C(O)
‑
时，则Y2不为芳基；并且化合物不选自：
[0020][0021]或其药学上可接受的盐。
[0022]本专利技术的另一方面涉及治疗或预防有需要的受试者的与苯丙氨酸羟化酶的基因缺陷相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。
[0023]本专利技术的另一方面涉及治疗或预防有需要的受试者的苯丙酮尿症、高苯丙氨酸血症、酪氨酸血症、非酮性高甘氨酸血症、异戊酸血症、甲基丙二酸血症、丙酸血症、枫糖尿病、DNAJC12缺乏、尿素循环障碍或高氨血症的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。
[0024]本专利技术的另一方面涉及调节有需要的受试者的SLC6A19转运的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物。
[0025]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。尽管本专利技术的实践或测试中可使用类似或等效于本文所述的方法和材料的那些方法和材料，但下文描述适合的方法和材料。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的全部内容均以引用方式并入。如果出现冲突，则以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅为阐释性而并不旨在具有限制性。
[0026]本专利技术的其他特征、目标和优势将由具体实施方式和权利要求书显而易见。
附图说明
[0027]图1是概述本专利技术的示例性化合物的异亮氨酸转运数据的表。A＝IC
50
<500nM；B＝IC
50 500nM
‑
1500nM；C＝IC
50 1500nM
‑
5000nM；D＝IC
50 5000nM
‑
10000nM；E＝IC
50
>10000nM。
[0028]图2是概述本专利技术的另外的示例性化合物的异亮氨酸转运数据的表。A＝IC
50
<500nM；B＝IC
50 500nM
‑
1,500nM；C＝IC
50 1,500nM
‑
5,000nM；D＝IC
50 5,000nM
‑
10,000nM；并且E＝IC
50
>10,000nM。
[0029]图3是概述本专利技术的另外的示例性化合物的异亮氨酸转运数据的表。A＝IC
50
<500nM；B＝IC
50 500nM
‑
1,500nM；C＝IC
50 1,500nM
‑
5,000nM；D＝IC
50 5,000nM
‑
10,000nM；并且E＝IC
50
>10,000nM。
具体实施方式
[0030]定义
[0031]为了方便起见，在进一步阐述本专利技术之前，在说明书、实例和所附权利要求书中采用的某些术语收集在此。这些定义应根据本公开的其余部分来阅读并且由本领域技术人员理解。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域技术人员通常所理解的含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：n为0、1或2；L1不存在或选自
‑
烷基
‑
、
‑
羟基烷基
‑
、
‑
环烷基
‑
和
‑
杂芳基
‑
CH2‑
；L2不存在或为
‑
CH2‑
；L3不存在或为
‑
C(O)
‑
；X1和X2独立地选自
‑
H、烷基、卤代烷基、环烷基、烷基
‑
环烷基和杂环基；条件是X1和X2不均为
‑
H；Y1选自芳基和杂芳基；Y2选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
NH(Y2′
)和
‑
N(Y2″
)2；Y2′
选自
‑
H、
‑
OH、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基和环烷基；每个Y2″
独立地为烷基，或两个实例与其所键合的氮原子一起形成5或6元杂环基；并且Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自
‑
H、
‑
OH、卤化物、烷基、卤代烷基和烷氧基；条件是Y3和Y4或Y5和Y6不均为
‑
OH；条件是当L3为
‑
C(O)
‑
时，则Y2不为芳基；并且所述化合物不选自：或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y2′
选自
‑
H、
‑
OH、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷
基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X1和X2中的一个为
‑
H；并且X1和X2中的另一个选自C1‑
C4烷基、卤代烷基、环烷基、烷基
‑
环烷基和杂环基。4.如权利要求3所述的化合物，其中X1和X2中的一个为
‑
H；并且X1和X2中的另一个选自
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CH3、5.如权利要求4所述的化合物，其中X1为
‑
H；并且X2为
‑
CH3。6.如权利要求4所述的化合物，其中X2为
‑
H；并且X1为
‑
CH3。7.如权利要求4所述的化合物，其中X1为
‑
H；并且X2为8.如权利要求4所述的化合物，其中X2为
‑
H；并且X1为9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中L1不存在。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中L1选自
‑
烷基
‑
、
‑
羟基烷基
‑
、
‑
环烷基
‑
和
‑
杂芳基
‑
CH2‑
。11.如权利要求10所述的化合物，其中L1选自
‑
CH2‑
、
‑
C(H)(CH3)
‑
、
‑
CH2CH2‑
和
‑
C(H)(OH)CH2‑
。12.如权利要求10所述的化合物，其中L1为13.如权利要求12所述的化合物，其中L1选自选自14.如权利要求10所述的化合物，其中L1选自15.如权利要求1、2和9
‑
14中任一项所述的化合物，其具有选自以下的结构：
16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中Y1为未取代的芳基。17.如权利要求16所述的化合物，其中Y1选自未取代的苯基和未取代的萘基。18.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中Y1为取代的芳基。19.如权利要求18所述的化合物，其中Y1为并且R1、R2、R3、R4和R5独立地选自
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CH3、
‑
OCF3、
‑
OCHF2、烷基、卤
代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；条件是R1、R2、R3、R4和R5中的一个不为
‑
H。20.如权利要求19所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CH3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OCHF2、、21.如权利要求19所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
OCF3和22.如权利要求19
‑
21中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个不为
‑
H。23.如权利要求19
‑
21中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的三个不为
‑
H。24.如权利要求19所述的化合物，其中Y1选自25.如权利要求19所述的化合物，其中Y1选自26.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中Y1为未取代的杂芳基。27.如权利要求23所述的化合物，其中Y1选自28.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中Y1为取代的杂芳基。29.如权利要求28所述的化合物，其中Y1选自：
并且R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地选自
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OCF3、
‑
OCHF2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基；条件是R6、R7、R8和R9中的至少一个不为
‑
H。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其中L2不存在。31.如权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其中L2为
‑
CH2‑
。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中L3不存在。33.如权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，其中L3为
‑
C(O)
‑
。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的化合物，其中n为0。35.如权利要求1
‑
33中任一项所述的化合物，其中n为1。36.如权利要求1
‑
33中任一项所述的化合物，其中n为2。37.如权利要求1、32和34中任一项所述的化合物，其具有选自以下的结构：38.如权利要求1、32和35中任一项所述的化合物，其具有选自以下的结构：39.如权利要求1、32和36中任一项所述的化合物，其具有选自以下的结构：
40.如权利要求37
‑
39中任一项所述的化合物，其中Y2为未取代的杂芳基。41.如权利要求40所述的化合物，其中Y2选自：42.如权利要求41所述的化合物，其中Y2为43.如权利要求37
‑
39中任一项所述的化合物，其中Y2为取代的杂芳基。44.如权利要求43所述的化合物，其中Y2为R
10
、R
11
和R
12
独立地选自
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OCF3、
‑
OCHF2、
‑
OAc、
‑
NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)NR
13
R
14
、
‑
CO2R
15
和
‑
C(O)NHSO2R
15
；条件是R
10
、R
11
和R
12
中的至少一个不为
‑
H；并且R
13
、R
14
和R
15
在每次出现时独立地选自
‑
H、烷基、芳基和杂芳基。45.如权利要求44所述的化合物，其中R
10
、R
11
和R
12
独立地选自
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CH3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OCHF2、
‑
OAc、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHAc、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3、
‑
C(O)NHSO2CH3、
‑
C(O)NHSO2CH2CH3、
‑
CO2H、苯基、环丙基、环丁基、咪唑基和四唑基。46.如权利要求45所述的化合物，其中R
10
和R
12
各自为
‑
H；并且R
11
选自
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHAc、
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3、、47.如权利要求45所述的化合物，其中R
11
和R
12
各自为
‑
H；并且R
10
选自
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHAc、
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3、、48.如权利要求45所述的化合物，其中R
10
和R
11
各自为
‑
H；并且R
12
选自
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHAc、
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3、、49.如权利要求43所述的化合物，其中Y2选自选自R
16
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OCF3、
‑
OCHF2、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：杰那医疗公司，
类型：发明
国别省市：