一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药剂学技术领域，具体涉及一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂及其制备方法和应用；CPA纳米制剂结构单元通过超分子自驱动组装形成，结构单元包括亲水性党参均一多糖CPA片段和疏水性二十二碳六烯酸（DHA）、琥珀酸（SA）片段；亲水性片段是以果聚糖为重复单元构成的链条状多糖，链条状多糖外侧的羟基支化单元连接端基功能化基团。本发明专利技术利用超分子自组装作用，通过分子设计和超分子装配工程，解决了传统纳米制剂制备过程中存在的大分子包裹不进去以及包裹进去后载药量低的问题；本发明专利技术构筑的抗UC纳米制剂靶向炎症微环境，实现高效定位炎症部位，解决CPA生物利用度低、口服吸收差的问题。差的问题。差的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药剂学
，具体涉及一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]溃疡性结肠炎(UC)是一种病变部位累及结肠、直肠粘膜及粘膜下层的慢性非特异性炎症性肠道疾病。临床上，UC治疗的主要目标是加速粘膜愈合、减轻炎症，而目前的治疗药物仅限于抗炎药和免疫抑制药物，尽管其中一些药物可以控制炎症，但它们的临床应用有严重的不良反应。为克服上述药物的不良反应并提高治疗效果，我们迫切需要开发新的治疗药物。而中药治疗UC在减少西药副作用、降低复发率等方面存在显而易见的优势。课题组前期从党参多糖中提取分化出均一多糖CPA，动物实验显示CPA具有良好的抗UC作用。为了促进CPA的临床应用，我们研究了CPA的药物动力学特征，结果发现CPA生物利用度很低，口服吸收较差。因此，开发一种口服生物利用度高，细胞摄取量多的新型制剂具有重要意义。
[0003]纳米粒子（Nanoparticles, Nps）是一种尺寸小、载药能力强和表面结构多功能化的新型制剂，在解决中药活性成分治疗UC存在的不足如疏水性强、渗透性差、口服稳定性差、生物利用度低等制剂学问题时展示出较好的优势。如Yao
‑
Xing Dou et al将鸦胆子素D制备成Nps可提高其水溶性及生物利用度。Haiting Xu et al将姜黄素包裹在壳聚糖/海藻酸水凝胶里面制备成Nps，可以靶向结肠中的巨细胞，延长姜黄素在体内的循环时间。UC疾病状态下，肠道黏膜层被破坏，粒径小的药物可渗透进入细胞，快速通过黏膜屏障，与免疫系统作用。但粒径过小的药物（<10 nm）易被肾脏清除，适宜粒径的药物（110 nm）易靶向炎症部位。而Nps粒径通常在100 ~ 1000 nm之间，口服Nps可优先渗透整个肠粘膜并在结肠炎组织中积累，从而避免腹泻迅速消除。因此，纳米制剂是适用于CPA开发的剂型，开发CPA的纳米制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术为解决CPA生物利用度低、口服吸收效果差的技术问题，提供一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂。CPA纳米制剂利用超分子作用（亲疏水作用）自组装形成纳米制剂，药代动力学结果显示，口服给予CPA纳米制剂后，CPA的生物利用度及吸收进入细胞内的量显著提高，体内外的治疗效果更好，是一种较理想的CPA 新剂型。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案为：一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂，其结构式为：
，其中n为25
‑
30，结构单元通过超分子自驱动组装形成，结构单元包括亲水性党参均一多糖CPA片段和疏水性二十二碳六烯酸（DHA）、琥珀酸（SA）片段；亲水性片段是以果聚糖为重复单元构成的链条状多糖，链条状多糖外侧的羟基支化单元连接端基功能化基团。
[0006]进一步的，亲水性片段是以果聚糖为重复单元构成的链条状多糖，链条状多糖外侧的羟基支化单元连接端基功能化基团，端基功能化基团为DHA或SA中的羧基，疏水性片段为DHA或SA。
[0007]本专利技术还提供上述一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1：合成靶向结肠炎病变部位正电荷微环境的CPA
‑
SA；步骤2：通过酯化反应将疏水片段DHA修饰到多糖CPA
‑
SA上；步骤3：通过超分子自组装形成两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂。
[0008]进一步的，上述的一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂的制备方法，具体包括以下步骤：（1）化合物CPA
‑
SA的合成：将CPA溶解于去离子水中，用NaOH溶液调pH至9.0，配制成溶液a；称取SA溶解于去离子水中，配制成溶液b；磁力搅拌条件下，将溶液b缓慢滴加到溶液a中，一定温度下反应一定时间，反应结束后，加入浓盐酸调pH至7.0，透析除去未反应的CPA及SA，冷冻干燥后得到化合物CPA
‑
SA；（2）两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂的合成：称取步骤（1）得到的化合物CPA
‑
SA，溶解于DMSO中，配制成溶液c，称取NHS和 EDC，溶解于DMSO中，量取DHA加入到混合溶液，室温下反应一定时间，得到溶液d；将溶液d逐滴加入到溶液c，加入NaOH溶液调pH至8.0，室温下反应一定时间，透析除去未反应的物质，冷冻干燥后得到絮状产物两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂。
[0009]进一步的，步骤（1）中CPA与SA的质量比为6:1；溶液a中CPA的质量浓度为30 mg/mL，溶液b中SA的质量浓度为25 mg/mL。
[0010]进一步的，步骤（1）中NaOH溶液的浓度质量分数为10%，磁力搅拌的条件为40 ℃，500 r min
‑1，溶液b滴加到溶液a中后40 ℃条件下反应4 h。
[0011]进一步的，步骤（2）中化合物CPA
‑
SA、NHS、EDC的质量比为3000:432:719；所述CPA
‑
SA与DHA的质量体积比为100 mg:29 mg，溶液c中CPA
‑
SA的质量浓度为50 mg/mL，溶液d中NHS的质量浓度为7.2 mg/mL，EDC质量浓度为12.0 mg/mL。
[0012]进一步的，步骤（2）NaOH溶液的浓度质量分数为10%；DHA加入到混合溶液，室温下反应时间为2 h；将溶液d滴加入到溶液c中后反应的时间为48 h。
[0013]另外，本专利技术还提供所述的两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂作为抗溃疡性结肠炎药物及治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
[0014]与现有技术相比本专利技术具有以下有益效果：
（1）本专利技术利用超分子自组装作用，通过分子设计和超分子装配工程，解决了传统纳米制剂制备过程中存在的大分子包裹不进去以及包裹进去后载药量低的问题；纳米制剂具有清晰的形貌特征和电位。纳米制剂具有稳定的纳米结构和尺度。
[0015]（2）本专利技术构筑的抗UC纳米制剂靶向炎症微环境，实现高效定位炎症部位，解决CPA生物利用度低、口服吸收差的问题。纳米制剂在体内外有更好的抗UC作用；纳米制剂可调节UC小鼠结肠微环境中肠道菌群的丰度。
附图说明
[0016]图1是本专利技术实施例中CPA，CS，CSD的红外图谱。
[0017]图2是本专利技术实施例中CPA，CS，CSD的氢谱图。
[0018]图3是本专利技术实施例中CSD纳米制剂的电位、粒径图。
[0019]图4是本专利技术实施例中CSD纳米制剂在胃肠液中的形态、稳定性图。
[0020]图5是本专利技术实施例中CSD纳米制剂的体外抗炎活性图。
[0021]图6是本专利技术实施例中CSD纳米制剂对小鼠脏器的毒副作用考察图。
[0022]图7是本专利技术实施例中CSD纳米制剂对结肠炎小鼠疗效考察图。
[0023]图8是本专利技术实施例中CSD纳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂，其特征在于，其结构式为：，其中n为25
‑
30。2.一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：合成靶向结肠炎病变部位正电荷微环境的CPA
‑
SA；步骤2：通过酯化反应将疏水片段DHA修饰到多糖CPA
‑
SA上；步骤3：通过超分子自组装形成两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂。3.根据权利要求2所述的一种两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：（1）化合物CPA
‑
SA的合成：将CPA溶解于去离子水中，用NaOH溶液调pH至9.0，配制成溶液a；称取SA溶解于去离子水中，配制成溶液b；磁力搅拌条件下，将溶液b缓慢滴加到溶液a中，一定温度下反应一定时间，反应结束后，加入浓盐酸调pH至7.0，透析除去未反应的CPA及SA，冷冻干燥后得到化合物CPA
‑
SA；（2）两亲性党参均一多糖CPA纳米制剂的合成：称取步骤（1）得到的化合物CPA
‑
SA，溶解于DMSO中，配制成溶液c，称取NHS和 EDC，溶解于DMSO中，量取DHA加入到混合溶液，室温下反应一定时间，得到溶液d；将溶液d逐滴加入到溶液c，加入NaOH溶液调pH至8.0，室温下反应一定时间，透析除去未反应的物质，冷冻干燥后得到絮状产物两亲性党参...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵云云，刘俊瑾，侯锐钢，张晓，赵瑞，常壮鹏，
申请(专利权)人：山西医科大学第二医院山西医科大学第二临床医学院，
类型：发明
国别省市：