一种阳离子脂质化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种阳离子脂质化合物及其制备方法和用途。所述阳离子脂质化合物具有式I所示结构。本发明专利技术提供的阳离子脂质化合物化学结构简单，易合成，可用于制备药物载体，特别是核酸药物载体。含有该阳离子脂质化合物的载药脂质纳米颗粒粒径小，粒径分布均一，对核酸药物具有良好的负载效果和递送效果。药物具有良好的负载效果和递送效果。药物具有良好的负载效果和递送效果。

【技术实现步骤摘要】
一种阳离子脂质化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种阳离子脂质化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]生物医药领域主要含有治疗性药物和预防性药物两种。其中，治疗性药物主要有小分子化药、大分子蛋白药物等；而预防性药物主要有各种疫苗，如灭活疫苗、减毒疫苗、裂解疫苗、重组蛋白疫苗等。核酸药物(siRNA、mRNA、DNA等)的发展极大地促进了治疗性药物和预防性药物的发展，具有划时代的意义，并将生物医药领域推进到基因治疗时代。然而，核酸药物也存在不稳定、先天免疫原性较高、体内递送效率低、易被清除等缺点。
[0003]脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticles,LNP)递送系统，是指由多种脂质组分通过自组装形成的用于包裹并递送核酸药物的纳米颗粒，其可以有效提升核酸药物的稳定性，降低核酸药物的免疫原性并提升核酸药物的体内递送效率。LNP的第一个商业化应用案例是Onpattro，于2018年被美国和欧盟批准用于治疗淀粉样变性。自此，LNP作为核酸递送载体收到广泛关注。特别是2020年以来，Moderna和BioNtech核酸药物企业的新型冠状病毒mRNA疫苗均采用了LNP递送系统。LNP递送系统一般包含四个脂质组分[Pilkington,Emily H et al.“From influenza to COVID
‑
19:Lipid nanoparticle mRNA vaccines at the frontiers of infectious diseases.”Acta biomaterialia vol.131(2021):16
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40.doi:10.1016/j.actbio.2021.06.023]：1)可电离阳离子脂质，用于与带负电的mRNA结合；2)胆固醇：介导LNP内吞，稳定LNP结构；3)中性磷脂：辅助型脂质，可以在内吞时加快mRNA的释放；4)PEG磷脂：延长代谢时间，提高LNP稳定性，控制粒子大小。
[0004]但是，目前能够用于核酸药物递送的脂质化合物种类较少，亟需开发更多有效的脂质化合物，以促进核酸药物行业的发展。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种阳离子脂质化合物及其制备方法和用途。该阳离子脂质化合物化学结构简单，易合成，可用于制备药物载体，含有该阳离子脂质化合物的载药脂质纳米颗粒粒径小，粒径分布均一，对核酸药物具有良好的负载效果和递送效果。
[0006]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种阳离子脂质化合物，所述阳离子脂质化合物具有如下式I所示结构：
[0008][0009]式I中，R1选自C1～C10亚烷基和C2～C10亚烯基中的一种；
[0010]R2为CH且R3选自中的一种；
[0011]或者，R2为N且R3选自*
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L1‑
OH和中的一种；
[0012]R4选自C10～C20烷基、C10～C20烯基、中的一种；
[0013]其中，L1为单键或C1～C6亚烷基，L2为单键或亚甲基，L3为C1～C2亚烷基，L4为C3～C12亚烷基，L5为C4～C15烷基；
[0014]‑
*代表基团的连接键。
[0015]需要说明的是，本专利技术中所述烯基可以包含一个碳碳双键，也可以包含多个碳碳双键。
[0016]在本专利技术一些实施方式中，所述R1选自如下基团中的一种：
[0017][0018]其中，
‑
*代表基团的连接键。
[0019]在本专利技术一些实施方式中，所述R2为CH且R3选自如下基团中的一种：
[0020][0021]其中，
‑
*代表基团的连接键。
[0022]在本专利技术一些实施方式中，所述R2为N且R3选自如下基团中的一种：
[0023][0024]其中，
‑
*代表基团的连接键。
[0025]在本专利技术一些实施方式中，所述R4选自如下基团中的一种：
[0026][0027][0028]其中，
‑
*代表基团的连接键。
[0029]在本专利技术一些实施方式中，所述阳离子脂质化合物选自如下化合物1～化合物5：
[0030][0031][0032]第二方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的阳离子脂质化合物的制备方法，当所述R2为N时，所述制备方法包括如下步骤：
[0033][0034]将化合物和咪唑加入有机溶剂中，滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)进行反应，生成中间体1；将所述中间体1溶于有机溶剂中，加入氢化钠、碘化钠和化合物进行反应，生成中间体2；将所述中间体2和氢氧化锂加入四氢呋喃、甲醇和水的混合液中进行反应，生成中间体3；所述中间体3与胆固醇在N,N'
‑
二环己基碳二亚胺和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下反应，生成中间体4；将所述中间体4溶解到二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中进行反应，生成中间体5；将所述中间体5与化合物Br
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R4在含有碳酸钾和碘化钠的有机溶剂中进行反应，生成中间体6；将所述中间体6和氟化氢三乙胺加入有机溶剂中，并调节pH至碱性，进行反应，生成所述阳离子脂质化合物；
Lipids)、胆固醇和聚合物改性脂质。
[0041]在本专利技术一些实施方式中，所述结构脂质为中性磷脂。所述中性磷脂优选选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)中的一种或多种。
[0042]中性磷脂是本领域常用的一类结构脂质，但本专利技术中结构脂质不限于中性磷脂，其他类型的结构脂质化合物同样可用于本专利技术。
[0043]在本专利技术一些实施方式中，所述聚合物改性脂质为聚乙二醇改性脂质。
[0044]在本专利技术一些实施方式中，所述脂质纳米颗粒包括如下摩尔百分比的组分：如第一方面所述的阳离子脂质化合物30
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50％、结构脂质5
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25％、胆固醇28.5
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48.5％和聚乙二醇改性脂质0.5
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3％。
[0045]其中，所述阳离子脂质化合物的摩尔百分比可以是30％、32％、35％、38％、40％、42％、45％、48％或50％等。
[0046]所述结构脂质的摩尔百分比可以是5％、8％、10％、12％、15％、18％、20％、22％或25％等。
[0047]所述胆固醇的摩尔百分比可以是28.5％、30％、32％、35％、38％、40％、42％、45％、47％或48.5％等。
[0048]所述聚乙二醇改性脂质的摩尔百分比可以是0.5％、0.8％、1％、1.2％、1.5％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、2.8％或3％等。
[0049]第五方面，本专利技术提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阳离子脂质化合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物具有如下式I所示结构：式I中，R1选自C1～C10亚烷基和C2～C10亚烯基中的一种；R2为CH且R3选自中的一种；或者，R2为N且R3选自*
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L1OH和中的一种；R4选自C10～C20烷基、C10～C20烯基、中的一种；其中，L1为单键或C1～C6亚烷基，L2为单键或亚甲基，L3为C1～C2亚烷基，L4为C3～C12亚烷基，L5为C4～C15烷基；
‑
*代表基团的连接键。2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，所述R1选自如下基团中的一种：其中，
‑
*代表基团的连接键。3.根据权利要求1或2所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，所述R2为CH且R3选自如下基团中的一种：
或者，所述R2为N且R3选自如下基团中的一种：其中，
‑
*代表基团的连接键。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，所述R4选自如下基团中的一种：
其中，
‑
*代表基团的连接键。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的阳离子脂质化合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自如下化合物1～化合物5：
6.一种如权利要求1
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5任一项所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述R2为N，所述制备方法包括如下步骤：将化合物和咪唑加入有机溶剂中，滴加叔丁基二苯基氯硅烷进行反应，生成中间体1；将所述中间体1溶于有机溶剂中，加入氢化钠、碘化钠和化合物进行反应，生成中间体2；将所述中间体2和氢氧化锂加入四氢呋喃、甲醇和水的混合液中进行反应，生成中间体3；所述中间体3与胆固醇在N,N'
‑
二环己基碳二亚胺和4
‑
二甲氨基吡啶的催化作用下反应，生成中间体4；将所述中间体4溶解到二氯甲烷和三氟乙酸的混合液中进行反应，生成中间体5；将所述中间体5与化合物Br
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R4在含有碳酸钾和碘化钠的有机溶剂中进行反应，生成中间体6；将所述中间体6和氟化氢三乙胺加入有机溶剂中，并调节pH至碱性，进行反应，生成所述阳离子脂质化合物；
或者，所述R2为CH，所述制备方法包括如下步骤：将化合物和咪唑加入有机溶剂中，滴加叔丁基二苯基氯硅烷进行反应，生成中间体7；将所述中间体7溶于有机溶剂中，加入氯铬酸吡啶盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘昌升，崔国亮，韩龙，赵丹，李春翼，胡浕，孟令军，胡雅灵，
申请(专利权)人：北京科兴中维生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：