作为制造技术

本申请涉及具有式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LTA4H的抑制剂的杂芳基氨基丙醇衍生物


[0001]本专利技术涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，及它们抑制LTA4H的用途。因此，本专利技术化合物可以用于治疗涉及LTA4H的疾病和/或障碍。此类疾病和/或障碍包括例如炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症。本专利技术进一步涉及包含所述具有式(I)的新型杂芳基氨基丙醇衍生物的药物组合物，使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法以及用于制备所述新型化合物的工艺。

技术介绍

[0002]白三烯A4水解酶(LTA4H)催化LTA4水解产生LTB4。LTB4刺激例如可能涉及白细胞趋化性或细胞因子释放的一系列促炎症反应。此外，抑制LTA4H进一步增加了抗炎症、促炎症消退脂氧素A4的生物合成，该抗炎症、促炎症消退脂氧素A4可以促进慢性炎症的消退。因此，LTA4H抑制可能对如下疾病有益，其中慢性非可控性炎症可能是病理学的关键组分，并且似乎包括广泛的自身炎症和自身免疫疾病。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是LTA4H抑制剂。本专利技术进一步提供了治疗由LTA4H介导的疾病和/或障碍的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的LTA4H抑制剂。
[0004]本文描述了本专利技术的各种实施例。在某些方面中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0005]或其药学上可接受的盐，
[0006]其中：
[0007]环B是5元环杂芳基；
>[0008]R1是H或C1‑4烷基；
[0009]X1是N或CH；
[0010]X2是N或CR2，其中R2是H或C1‑4烷基；
[0011]R3是：
[0012][0013]X3是N或CH；
[0014]X4是N或CH；
[0015]Y是O、NR
a
或CH2；并且R
a
是H或C1‑4烷基；
[0016]R4选自由以下组成的组：卤代、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基、5元杂芳基和C1‑5环烷基；并且
[0017]R5是H或卤代。
[0018]在另一方面，本专利技术提供了一种包含本专利技术化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
[0019]在另一方面，本专利技术提供了一种组合，特别是药物组合，该组合包含本专利技术化合物和一种或多种治疗活性剂。
附图说明
[0020]图1A提供了在本文中指定为形式C的实例41化合物的说明性XRPD光谱
[0021]图1B提供了在本文中指定为形式C的实例41化合物的说明性DSC。
[0022]图1C提供了在本文中指定为形式C的实例41化合物的说明性TGA。
[0023]图2A提供了在本文中指定为形式D的实例42化合物的说明性XRPD光谱。
[0024]图2B提供了在本文中指定为形式D的实例42化合物的说明性DSC。
[0025]图2C提供了在本文中指定为形式D的实例42化合物的说明性TGA。
[0026]图3A提供了在本文中指定为形式E的实例43化合物的说明性XRPD光谱
[0027]图3B提供了在本文中指定为形式E的实例43化合物的说明性DSC。
[0028]图3C提供了在本文中指定为形式E的实例43化合物的说明性TGA。
[0029]图4A提供了在本文中指定为形式B的实例44化合物的说明性XRPD光谱
[0030]图4B提供了在本文中指定为形式B的实例44化合物的说明性DSC。
[0031]图4C提供了在本文中指定为形式B的实例44化合物的说明性TGA。
[0032]图5A提供了在本文中指定为形式A的实例45化合物的说明性XRPD光谱
[0033]图5B提供了在本文中指定为形式A的实例45化合物的说明性DSC。
[0034]图5C提供了在本文中指定为形式A的实例45化合物的说明性TGA。
[0035]图6A提供了在本文中指定为形式F的实例46化合物的说明性XRPD光谱
[0036]图6B提供了在本文中指定为形式F的实例46化合物的说明性DSC。
[0037]图6C提供了在本文中指定为形式F的实例46化合物的说明性TGA。
[0038]下表中阐述了形式A至F中任一种的XRPD峰的更详细清单，其中还提供了相对强度％(I/I0x100)。应理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在X射线粉末衍射谱或X射线粉末衍射图中以2θ度(
°
2θ)量度的值中存在固有可变性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在高达
±
0.2
°
2θ的可变性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和DSC/TGA实验的其他测量值(诸如相对强度和水含量)可能变化，然而所述测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。
具体实施方式
[0039]因此，本专利技术提供了一种具有式(I)的化合物：
[0040]或其药学上可接受的盐，
[0041]其中：
[0042]环B是5元环杂芳基；
[0043]R1是H或C1‑4烷基；
[0044]X1是N或CH；
[0045]X2是N或CR2，其中R2是H或C1‑4烷基；
[0046]R3是：
[0047][0048]X3是N或CH；
[0049]X4是N或CH；
[0050]Y是O、NR
a
或CH2；并且R
a
是H或C1‑4烷基；
[0051]R4选自由以下组成的组：卤代、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基、5元杂芳基和C1‑5环烷基；并且
[0052]R5是H或卤代。
[0053]除非另外规定，否则术语“本专利技术化合物(一种或多种)”是指具有式(I)及其子式(即，式(IA)、(IB)、(II)至(V))的化合物、示例化合物及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
[0054]定义
[0055]如本文所用，术语“C1‑
C4烷基”是指具有至多4个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另外提供，否则其是指具有1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
[0056]如本文所用，术语“C1‑
C4烷氧基”是指烷基
‑
O
‑
，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2
‑
丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。典型本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环B是5元环杂芳基；R1是H或C1‑4烷基；X1是N或CH；X2是N或CR2，其中R2是H或C1‑4烷基；R3是：X3是N或CH；X4是N或CH；Y是O、NR
a
或CH2；并且R
a
是H或C1‑4烷基；R4选自由以下组成的组：卤代、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基、5元杂芳基和C1‑5环烷基；并且R5是H或卤代。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)：
或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IC)：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(II)：或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(III)：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(V)：或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(VI)：或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1、2和5至9中任一项所述的化合物，其中X1是CH；或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是H；或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1、2和4至11中任一项所述的化合物，其中X3是N，并且Y是O；或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1、2和4至12中任一项所述的化合物，其中R5是H或卤代，并且R4选自卤代、卤代C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基、5元杂芳基和C3‑5环烷基；或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4选自环丙基、Cl、Br、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、CF3、吡唑基、噁唑基，并且R5是H或F；或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(3
‑
((S)
‑
2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二噁英
‑2‑
基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(3
‑
((5
‑
(二氟甲氧基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
(二氟甲氧基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(5
‑
(4
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)丙酸乙酯；((2S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
((3
‑
氟
‑5‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)
‑3‑
羟基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑
(1
‑
(3
‑
(3
‑
((5
‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)
‑3‑
羟基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(3
‑
((5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(3
‑
((R)
‑
2,3
‑
二氢
‑
[1,4]二噁英并[2,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
氯
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑3‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)
‑2‑
氨基丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(5
‑
(3
‑
((R)
‑
2,3
‑
二氢
‑
[1,4]二噁英并[2,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯基)
‑
2H
‑
四唑
‑2‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(3
‑
((R)
‑
2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二噁英
‑2‑
基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑
(3
‑
(4
‑
(((R)
‑1‑
苯基丙
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丙
‑1‑
醇；(3S)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
(4
‑
((5
‑
溴
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)丁
‑2‑
醇；(R)
‑3‑
(5
‑
(4
‑
((5
‑
(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
2H
‑
四唑
‑2‑
基)
‑2‑
氨基丙
‑1‑
醇；(R)
‑3‑
(5
‑
(4
‑
((5
‑
(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)吡啶
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑
2H
‑
四唑
‑2‑
基)
‑2‑
氨基丙
‑1‑
醇；(S)
‑2‑
氨基
‑3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：