铁死亡抑制剂Ferrostatin-1在预防化疗所致神经病理性疼痛中的应用制造技术

本发明专利技术公开了铁死亡抑制剂Ferrostatin

【技术实现步骤摘要】
铁死亡抑制剂Ferrostatin
‑
1在预防化疗所致神经病理性疼痛中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1在预防化疗所致神经病理性疼痛中的应用。

技术介绍

[0002]化疗引起的外周神经病理性病变是阻碍癌症治疗的主要原因，其预防和治疗迫在眉睫，随着现代经济社会的进步、癌症诊疗技术的发展，癌症患者的生存率逐年提高，生存期不断延长。癌症逐渐从“绝症”转变为慢性病，癌症治疗的目标正在从“求生存”向着“有质量的生存”转变。化疗引起的外周末梢神经病变(chemotherapy
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induced peripheral neuropathy,CIPN)是阻碍癌症治疗的主要原因，高达80％的化疗患者出现CIPN，其中40
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60％的患者不得不因此终止或延缓治疗。因此，CIPN的防治是需要迫切满足的医疗需求。
[0003]脊髓水平铁死亡的发生是缓解神经病理性相关疼痛研究方向的新焦点。
[0004]铁死亡(ferroptosis)是Dixon SJ等在2012年命名的一种细胞死亡方式，其在形态学、生物化学和基因等方面与凋亡、自噬和坏死等死亡方式存在显著差异。目前研究已经证实，铁死亡与肿瘤、缺血再灌注损伤、急性肾损伤、脑损伤、帕金森病(parkinson's disease,PD)和AD等密切相关。铁死亡在多种疼痛模型和相关疾病中发挥着重要的作用。近年来有研究表明，在多种慢性疼痛模型中，脊髓中会出现铁离子的聚集，以及ACSL4和GPX4蛋白的表达下调。铁离子清除剂及铁死亡抑制剂可以缓解小鼠的机械痛敏和热痛敏。疼痛模型中，可观测到脊髓的Fe2+聚集，脂质过氧化以及继发的炎性反应和胶质细胞活化。那么铁死亡是否参与了化疗所致的神经病理性疼痛的发生发展以及铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1对疼痛行为有何影响有待进一步研究。
[0005]Ferrostatin
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1(简写为Fer
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1)是目前应用最普遍的铁死亡抑制剂。作为含有N环已基的化合物Ferrostatin
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1与细胞膜磷脂双分子层有较高亲和性，能有效清除长链多不饱和脂肪酸的脂质过氧化。其分子式如下：
[0006][0007]中国专利CN114588146A和CN115531362A分别公开了铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1在缓解炎症性肠病、预防碘造影剂急性肾损伤中的的用途，提示Ferrostatin
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1有一定的缓解炎症，改变细胞超微结构，提高细胞活力的作用。但至今还未见有专利对Ferrostatin
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1在预防化疗药物导致的神经病理疼痛中的作用进行阐述。
[0008]现有的文献仅报道了Ferrostatin
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1在抗氧化和缓解炎症等方面的广泛应用，Ferrostatin
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1能否应用到化疗药物导致的神经病理疼痛的临床治疗中，目前尚无客观证
据支撑。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供铁死亡抑制剂Ferrostatin
‑
1在预防化疗所致神经病理性疼痛中的应用，旨在解决所述
技术介绍
中存在的问题。为实现所述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0010]本申请首先研究了铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1在经典化疗药物紫杉醇诱导的疼痛模型上对小鼠的镇痛作用。本申请采用Von
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Frey实验检测神经病理性疼痛小鼠的机械痛敏行为；采用热板法(hot plate)检测小鼠的热痛敏行为。结果显示，连续一周给与铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1(100mg/kg,i.p.)可缓解紫杉醇诱发的机械痛敏和热痛敏。
[0011]为进一步验证Ferrostatin
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1的镇痛作用是否有中枢抑制作用的介导，我们选用旷场实验观察了Ferrostatin
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1对小鼠自主活动能力和小鼠焦虑状态的影响，结果显示，Ferrostatin
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1在发挥镇痛作用的同时，并不影响小鼠的自主活动。
[0012]本申请进一步验证了Ferrostatin
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1对小鼠的脊髓水平MDA，GSH，ROS的表达水平的影响以及对脊髓神经元线粒体形态的影响。通过Westernblot，Elisa以及电镜观察实验，我们发现紫杉醇造模后小鼠的脊髓水平MDA，GSH，ROS的表达水平会出现明显上调，脊髓神经元线粒体形态出现明显的皱缩。Nrf2/GPX4蛋白在脊髓的的表达显著下调。而上述现象可被铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1部分缓解。
[0013]上述实验结果提示了Ferrostatin
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1在脊髓水平可以缓解化疗药导致的线粒体损伤以及降低氧化水平，且Nrf2/GPX4信号通路在其中有一定的参与作用。进一步，我们使用Western blot实验结果发现紫杉醇所致的疼痛小鼠脊髓水平pERK及NF
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κB蛋白表达明显上调，该上调可被Ferrostatin
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1显著抑制。Elisa实验结果显示Ferrostatin
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1可显著抑制紫杉醇导致的小鼠脊髓水平炎性因子TNF
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α，IL
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1β和IL
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6的表达增多。
[0014]以上结果显示铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1可以明确地缓解紫杉村诱导的小鼠疼痛行为，并缓解脊髓水平的线粒体损伤和炎症反应。
[0015]本专利技术的有益效果：
[0016]本专利技术通过铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1来缓解紫杉醇造成的小鼠疼痛行为，以及抑制脊髓水平铁死亡现象来减轻脊髓神经元的损伤和过度氧化。结果表明铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1可以产生明确的镇痛作用，这个作用很可能是通过抑制脊髓水平的氧化和炎症反应来产生的。这说明了铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1在预防CIPN方面具有确切的效果，可以为研发针对抑制铁死亡缓解CIPN的靶点药物提供思路。
附图说明
[0017]图1铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1对紫杉醇所致疼痛行为的影响示意图。
[0018]图2铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1对各组小鼠自主活动影响示意图。
[0019]图3铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1缓解紫杉醇诱导的脊髓水平线粒体损伤示意图。
[0020]图4铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1对脊髓水平Nrf2/GPX4蛋白表达影响的示意本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.铁死亡抑制剂Ferrostatin
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【专利技术属性】
技术研发人员：巴茜远，张咏芳，廖宇良，蒋昌宇，
申请(专利权)人：华中科技大学协和深圳医院，
类型：发明
国别省市：