新的噻唑并嘧啶酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1至R4以及A1至A3如说明书及权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。(I)化合物可用作药物。(I)化合物可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的噻唑并嘧啶酮衍生物
[0001]本专利技术涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的新颖有机化合物，特别是降低亨廷顿蛋白(HTT)的蛋白含量的化合物以及用于治疗亨廷顿氏病(Huntington
′
s disease)的化合物。
[0002]具体地，本专利技术涉及式(I)化合物
[0003][0004]其中
[0005]R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基所取代；
[0006]R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
[0007]R3为烷基、氢、卤素或卤代烷基；
[0008]R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；并且
[0009](i)A1为
‑
N
‑
，A2为
‑
N
‑
且A3为
‑
CH
‑
；
[0010](ii)A1为
‑
Nr/>‑
，A2为
‑
C
‑
且A3为
‑
O
‑
；或
[0011](iii)A1为
‑
CH
‑
，A2为
‑
C
‑
且A3为
‑
O
‑
；
[0012]或其药用盐；
[0013]前提条件是
[0014]不包括2
‑
(4，7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基)
‑7‑
(2，8
‑
二甲基咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)噻唑并[3，2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮。
[0015]亨廷顿氏病(HD)为一种遗传性体染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白(HTT)基因中的CAG碱基重复序列扩张引起。几条证据表明，突变HTT基因与其基因产物mHTT蛋白一起经由毒性功能增益机制来促进HD发病机制。
[0016]HTT基因外显子1中的三联体重复序列扩张转化为HTT蛋白中的多聚谷氨酰胺重复序列，其易于在细胞中错误折叠和聚集。虽然突变HTT如何破坏细胞功能的确切机制尚不清
楚，但涉及RNA翻译中断、有毒RNA种类、蛋白质聚集体、RNA翻译和应激颗粒范围内的几个过程。
[0017]在神经回路水平上，已经证明HD在不同程度上影响深部大脑结构，如纹状体和皮质区域。小鼠精子遗传学实验与人类成像实验相结合，指出了皮质纹状体连结在HD致病性中的关键作用(Wang等人，“Neuronal targets of mutant huntingtin genetic reduction to ameliorate Huntington
’
s disease pathogenesis in mice”Nature medicine 20.5(2014)：536；Tabrizi等人，“Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington
′
s disease in the TRACK
‑
HD study：analysis of 24 month observational data.”The Lancet Neurology 11.1(2012)：42
‑
53)。
[0018]HD通常在30至50岁左右发病，以跨越运动、认知和情感领域的多种症状为特征，最终在运动症状发作之后10至20年内导致死亡。CAG重复序列长度与运动症状的发病年龄呈负相关，但这仅占发病年龄差异的50％至70％。为了鉴定HD中发病年龄的遗传修饰因子，Lee等人(2019，Huntington
′
s disease onset is determined by length of uninterrupted CAG，not encoded polyglutamine，and is modified by DNA maintenance mechanisms.Bioarxiv doi：https：//doi.org/10.1101/529768)进行了一项大型GWAS(全基因组关联研究)，发现了发病年龄的其他遗传修饰因子。
[0019]已经表征各种小鼠模型以对HD的多个方面建模。YAC128小鼠表达具有128个CAG重复序列的全长突变HTT转殖基因，BACHD小鼠表达具有97个CAG/CAA重复序列的全长突变HTT基因体序列，R6/2小鼠表达具有110至135个CAG重复序列的突变人类HTT基因的外显子1。除了这些表达人类转殖基因的小鼠之外，也存在一系列小鼠模型，如常用的Q111、Q175敲入小鼠，其中扩张的重复序列在小鼠HTT基因座的背景下敲入。
[0020]目前尚无针对亨廷顿氏病的疾病改良疗法，但有几种疗法正在开发中。目前获批的各种对症治疗仍未满足以运动、认知和行为症状为特征的症状学背后的核心疾病过程。四苯喹嗪(tetrabenazine)和泰必利(tiapride)目前经批准用于治疗运动症状，即HD相关舞蹈症。此外，抗痉挛剂、苯二氮卓类药物、抗抑郁药和抗精神病药也以标示外使用方式用于治疗与HD相关的运动、认知和精神症状。
[0021]正在研究几种靶向DNA和RNA的治疗策略以降低HTT(E.J.Wild，S.Tabrizi，Lancet Neurol.201716(10)：837
‑
847)。降低HTT为一种有前景的治疗方法，其旨在通过针对亨廷顿氏病的核心原因来减缓疾病恶化。当在疾病发作的外显前阶段或外显阶段进行治疗时，HTT降低被认为具有变革性，从而防止大脑中的主要神经退行性过程。然而，挑战在于鉴定处于正确疾病阶段的患者，因为发病年龄在人群中差异很大(S.J.Tabrizi，R.Ghosh，B.R.Leavitt，Neuron，2019，102(4)，899)。
[0022]目前的临床方法主要基于反义寡核苷酸(ASO)。此外，研究了一些等位基因特异性降低策略，诸如基于SNP(单核苷酸多态性)的ASO和基于锌指的基因编辑方法。虽然已经假设使用小分子来降低HTT表达，但该策略尚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基所取代；R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；R3为烷基、氢、卤素或卤代烷基；R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；并且(i)A1为
‑
N
‑
，A2为
‑
N
‑
且A3为
‑
CH
‑
；(ii)A1为
‑
N
‑
，A2为
‑
C
‑
且A3为
‑
O
‑
；或(iii)A1为
‑
CH
‑
，A2为
‑
C
‑
且A3为
‑
O
‑
；或其药用盐；前提是2
‑
(4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基)
‑7‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮不包括在内。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地被一个或两个独立地选自R4的取代基所取代的杂环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为哌嗪
‑1‑
基、1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基、4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基、(8aS)
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基、3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基、(8aR)
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基、(1S,4S)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基、2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑5‑
基、吡咯烷
‑1‑
基、2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基、(7R)
‑4‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基、(7S)
‑4‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基、4
‑
哌啶基、[外消旋
‑
(1R,5S)
‑9‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑7‑
基]、[外消旋
‑
(1S,5R)
‑9‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑7‑
基或[外消旋
‑
(1S,5R)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑6‑
基]，并且其中R1任选地被一个或两个独立地选自R4的取代基所取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为哌嗪
‑1‑
基、4
‑
哌啶基、吡咯烷
‑1‑
基、1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基、(7S)
‑4‑
氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基、(7R)
‑4‑
氮杂螺[2.5]辛
烷
‑7‑
基或(8aR)
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基，并且其中R1任选地被一个或两个独立地选自R4的取代基所取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、烯基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为氢、环丙基、异丙烯基、氟、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或甲氧基。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为烷基、卤代烷基或烷氧基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3为烷基或卤素。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3为甲基或氯。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为卤素、烷基或杂环烷基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4为氟、甲基或吡咯烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中A1为
‑
N
‑
，A2为
‑
N
‑
且A3为
‑
CH
‑
。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中A1为
‑
N
‑
，A2为
‑
C
‑
且A3为
‑
O
‑
。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A1为
‑
CH
‑
，A2为
‑
C
‑
且A3为
‑
O
‑
。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其选自7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(3,3
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1,3
‑
苯并噁唑
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(3S)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(3R)
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(8aS)
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2
‑
甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
[2
‑
甲基
‑8‑
(三氟甲基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基]
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(8
‑
乙基
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(8
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；2
‑
(3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑7‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；
7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(8aR)
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(1S,4S)
‑
2,5
‑
二氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；2
‑
(2,3,3a,4,6,6a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑5‑
基)
‑7‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(8
‑
环丙基
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(8
‑
异丙烯基
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,7
‑
二甲基噁唑并[5,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(3S)
‑3‑
吡咯烷
‑1‑
基吡咯烷
‑1‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；2
‑
(2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)
‑7‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(8
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
[2
‑
甲基
‑8‑
(三氟甲基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基]
‑2‑
[(8aR)
‑
3,4,6,7,8,8a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑2‑
基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(4
‑
氟
‑4‑
哌啶基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
[8
‑
(二氟甲氧基)
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基]
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
[2
‑
甲基
‑7‑
(三氟甲基)噁唑并[5,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基]
‑2‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(8
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,7
‑
二甲基噁唑并[5,4
‑
b]吡啶
‑5‑
基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2
‑
氯
‑8‑
甲基
‑
咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑
酮；7
‑
(2,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)
‑2‑
[(3R,4R)
‑3‑
氟
‑4‑
哌啶基]噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑5‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：维吉尼亚，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：