用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒制造技术

本发明专利技术涉及给受试者施用带负电的颗粒诸如聚苯乙烯、PLGA或金刚石颗粒以改善炎性免疫反应。另外，本发明专利技术描述了通过施用这些相同的带负电的颗粒来治疗炎性疾病的方法。带负电的颗粒来治疗炎性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒
本申请是申请日为2014年3月13日提交，申请号为202111245767.7，专利技术名称为“用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请是申请日为2014年3月13日提交，申请号为201480026034.6，专利技术名称为“用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求提交于2013年3月13日的美国临时申请No.61/779,182；提交于2013年7月11日的美国临时申请No.61/844,961；提交于2013年8月13日的美国临时申请No.61/865,392以及提交于2013年10月4日的美国临时申请No.61/877,212的优先权，所述美国临时申请每一份的内容据此全部以引用方式并入。以电子方式提交的文本文件的说明
[0002]与此一起以电子方式提交的文本文件的内容全部以引用方式并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：COUR
‑
001_01WO_ST25.txt，记录日期：2014年3月13日，文件大小1.2兆字节)。

技术介绍

[0003]炎性疾病和紊乱是这样的病症，其中异常的或以其他方式失调的炎性反应促成疾病的病因或严重程度。例子包括自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、多发性硬化症、乳糜泻和糖尿病；传染性疾病，诸如肺结核及各种形式的脑膜炎和脑炎，包括西尼罗病毒脑炎；以及缺血再灌注疾病，诸如心肌梗塞和移植再灌注损伤。另外，在手术、损伤或其他组织创伤之后观察到的炎症的加重可对患者的恢复具有不利影响。
[0004]这些疾病或紊乱中的许多种的特征在于组织损伤或其他损害的部位处的多核/单核细胞浸润。已在这些浸润中观察到的单核细胞的例子包括淋巴细胞、尤其是T淋巴细胞，以及单核吞噬细胞系统的细胞(MPS细胞)，诸如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞及其他细胞。
[0005]单核细胞浸润中观察到的细胞中的许多种疑似在这些异常炎性反应中具有作用。例如，在诸如多发性硬化症的疾病中，已知CD4
+
T细胞在病理性自身免疫反应中起到中心作用。在T细胞活化的较早时间点，树突细胞和其他MPS细胞可负责CD4
+
T细胞的活化。MPS细胞也可通过吞噬作用促进炎症，但在至少一些炎性疾病中，尚不清楚在不存在CD4
+
T细胞的情况下此类细胞是否能够起到这种作用。
[0006]根据某些细胞表面分子表达与否，可将外周血单核细胞分类为一个或多个组。具体地讲，人类“定居单核细胞”或“成熟单核细胞”应理解为具有CD14
lo
CD16
+
表型(小鼠对应表型为CX3CR1
hi
CCR2
‑
Gr1
‑
)。另一组细胞“炎性单核细胞”或“未成熟单核细胞”应理解为具有CD14
+
CD16
‑
表型(小鼠对应表型为CX3CR1
lo
CCR2
+
Gr1
+
)。(Geissmann F.et al.2003Immunity 19:71
‑
82(Geissmann F.等人，2003年，《免疫》，第19卷，第71
‑
82页))
[0007]已发现炎性单核细胞在广泛范围的免疫介导的疾病和紊乱中起作用。在进入发炎组织后，LY6C
hi
炎性单核细胞分化成组织巨噬细胞或树突细胞(DC)，这些细胞可分泌多种促
炎性细胞因子、蛋白酶和其他介质，包括一氧化氮，最终导致组织损伤、瘢痕形成，甚至死亡。(Getts et al.,2008J.Exp.Med.205:2319
‑
2337(Getts等人，2008年，《实验医学杂志》，第205卷，第2319
‑
2337页)；Lin et al,2011J Immunol 186:508
‑
515(Lin等人，2011年，《免疫学杂志》，第186卷，第508
‑
515页)；Schiopu et al.2012Atherosclerosis 223:291
‑
298(Schiopu等人，2012年，《动脉粥样硬化》，第223卷，第291
‑
298页)；Swirski et al.,2010J Clin Invest 120:2627
‑
2634(Swirski等人，2010年，《临床研究杂志》，第120卷，第2627
‑
2634页)；Swirski et al,2009Science 325:612
‑
616(Swirski等人，2009年，《科学》，第325卷，第612
‑
616页)；Getts et al.,J.Neuroinflamm.In press(Getts等人，《神经炎症杂志》，出版中)；Nahrendorf et al.,2010Circulation 121:2437
‑
2445(Nahrendorf等人，2010年，《循环》，第121卷，第2437
‑
2445页))。炎性单核细胞的抑制不仅减轻了病理状态，而且能够提早起始某些炎性病症中的修复机制。迄今为止，还没有安全且有效的疗法可以特异性地靶向炎性单核细胞而改变这些预后。医生依赖于广泛作用的甾类、非甾类抗炎剂或抗体，它们能短暂中和炎性单核细胞反应的组分。
[0008]考虑到炎性单核细胞和多形核细胞在大多数疾病病症中的作用、它们在血流中的治疗可及性以及它们与颗粒相互作用的固有倾向，基于颗粒的治疗剂可能比抗体或小分子更具备条件特异性地靶向这些细胞。迄今为止，该领域中的工作集中于缓释小分子治疗剂的配制，所述缓释小分子治疗剂缀合到纳米颗粒或微颗粒，以能够增强癌治疗剂或用于疫苗接种目的的抗原材料的递送(De Jong et al.,2008Int J Nanomedicine 3:133
‑
149(De Jong等人，2008年，《纳米医学国际杂志》，第3卷，第133
‑
149页))。然而，不携带活性药物成分的颗粒自身的体内免疫调节潜能在大多数情况下被忽视。
[0009]天然白细胞清除及诱导细胞凋亡的能力仍然是旨在减轻与特定细胞亚群(包括炎性来源的巨噬细胞和树突细胞)相关的病理状态的疗法的主要目标。已令人惊讶地发现，衍生自聚苯乙烯、纳米金刚石或可生物降解的聚(乳酸
‑
共
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乙醇酸)的免疫修饰颗粒(IMP)在输注时会由炎性单核细胞通过胶原样结构巨噬细胞受体(MARCO)摄取，从而触发单核细胞迁移并俘获在脾中，其中它们经历半胱天冬酶3介导的细胞凋亡。可能更令人惊讶的是，炎症急性模型中的免疫修饰性颗粒(IMP)的靶向施用不仅减少炎症原发部位处的炎性单核细胞积累，而且减轻所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含带负电的PLGA、PLA、或PGA颗粒和载体的药物组合物在制备用于治疗患有缺血
‑
再灌注损伤的受试者的组合物中的用途，所述颗粒具有
‑
75mV至
‑
30mV之间的平均ζ电势，其中所述带负电的颗粒不含有其它治疗剂。2.权利要求1的用途，其中所述带负电的颗粒是PLGA颗粒。3.权利要求1的用途，其中所述带负电的颗粒被羧化。4.权利要求1的用途，其中所述带负电的颗粒具有
‑
50mV和
‑
30mV之间的平均ζ电位。5.权利要求1的用途，其中所述带负电的颗粒的直径在0.1μm至10μm之间。6.权利要求5的用途，其中所述带负电的颗粒的直径在0.3μm至5μm之间。7.权利要求6的用途，其中所述带负...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：onCOUR制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：