脂肪酸结合蛋白4抑制剂在治疗射血分数保留型心力衰竭中的应用制造技术

本发明专利技术涉及脂肪酸结合蛋白4抑制剂在治疗射血分数保留型心力衰竭中的应用。所述的应用具体为：通过口服给药的方式施用脂肪酸结合蛋白4(FABP4)抑制剂BMS309403，对射血分数保留型心力衰竭进行预防和/或治疗。型心力衰竭进行预防和/或治疗。型心力衰竭进行预防和/或治疗。

【技术实现步骤摘要】
脂肪酸结合蛋白4抑制剂在治疗射血分数保留型心力衰竭中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体而言，涉及脂肪酸结合蛋白4抑制剂在治疗射血分数保留型心力衰竭中的应用。

技术介绍

[0002]射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是指左心室射血分数(LVEF)≥50％的心力衰竭，其特点是舒张功能障碍和射血分数的保留。HFpEF占所有心力衰竭病例的一半，并与多种合并症有关，包括糖尿病、高血压和限制性心肌病。在HFpEF中，慢性全身性炎症和代谢紊乱不仅影响心肌，还影响其他器官，如肾脏、肺和骨骼肌等。在所有心力衰竭(HF)中，HFpEF占至少50％。HFpEF的5年生存率只有35％。HFpEF的病理生理机制复杂，一直是心力衰竭中的治疗难点。
[0003]迄今为止，HFpEF的病理生理机制尚不完全清楚，对于降低HFpEF患者的发病率和死亡率尚无特异性的治疗方法，探索其他治疗HFpEF的药物十分必要。
[0004]目前，针对HFpEF的药物治疗常用药物主要包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)等有效治疗射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的药物。其中，
[0005](1)β受体阻滞剂可以有效降低患者的心率，但是在一部分舒张功能不全患者中使用β受体阻滞剂治疗并进行研究，发现患者BNP水平较高，且出现了非预期的心衰症状恶化。虽然降低心率对防止心房颤动患者心室率过高，预防快速性心律失常，及治疗心绞痛症状有益，但其对长期疗效的影响并不确定。
[0006](2)ACEI可减少血管紧张素Ⅱ的生成，抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素Ⅱ的生成减少，并减少醛固酮分泌，使水钠潴留减轻。ARNI具有血管紧张素受体阻断和利钠肽系统激活的双重作用，具有排钠、利尿减轻容量负荷和抗心肌纤维化的作用，然而在其治疗HFpEF的临床研究中，ACEI/ARNI并没有显著减少HFPEF患者的死亡和心衰总住院的复合终点。
[0007](3)MRA药物在HFrEF中具有明确的作用，但在HFpEF中效果较差，可能是因为随着LVEF的增加，RAAS的病理生理作用不够显著。
[0008]2022ESC心衰指南和2022AHA/ACC/HFSA指南提出，HFpEF患者根据需要使用利尿剂等缓解症状，并将钠
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葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为2a级推荐。在EMPEROR
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PRESERVED试验中，SGLT2i恩格列净降低了LVEF>40％的HF患者复合CV死亡或HF总住院的风险。在SOLOIST
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WHF(索格列净对2型糖尿病患者心力衰竭恶化的影响)试验中，SGLT2和SGLT1双重抑制剂索格列净减少了糖尿病患者和HF恶化(HFrEF和HFpEF)的CV死亡和HF住院的主要终点。达格列净DELIVER研究也进一步阐释SGLT2i使HFpEF的患者获益。但在这些临床试验中，纳入的患者中只有部分患者射血分数≥50％，且随着LVEF的升高，药物降低死亡率的作用减弱，可见SGLT2i只对部分HFpEF患者有效。因此，探索更为安全有效的能够缓解
HFpEF的药物至关重要。
[0009]基于此，提出本专利技术。

技术实现思路

[0010]本专利技术首先涉及脂肪酸结合蛋白4(FABP4)抑制剂BMS309403在制备治疗和/或预防射血分数保留型心力衰竭的药物和/或药物组合物中的应用。
[0011]进一步的，所述的药物为：经胃肠消化道道给药的药物、经静脉注射给药的药物、经皮下包埋给药方式给药的药物，优选为经胃肠消化道给药的药物。
[0012]进一步的，所述的药物和/或药物组合物中包含，治疗有效量的BMS309403，以及必要的药用辅料。
[0013]本专利技术的有益效果在于，
[0014]脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族在脂肪细胞中表达较多的是脂肪酸结合蛋白4(FABP4)。FABP4是一种脂质结合蛋白，不仅参与脂质转运，而且调节葡萄糖和脂质稳态。临床研究表明在心力衰竭患者的血清中，FABP4表达升高。BMS309403又称选择性FABP4抑制剂，它能够竞争性地抑制内源性游离脂肪酸与FABP4的脂肪酸结合囊泡的结合。
[0015]而在本专利技术中，通过使用动物模型探究HFpEF的病理机制，发现脂肪酸结合蛋白4(FABP4)抑制剂BMS309403，能够显著缓解HFpEF的相关症状。
附图说明
[0016]图1、FABP4抑制剂(BMS309403)对小鼠的射血分数保留型心力衰竭模型的治疗效果。
[0017]图1A、BMS309403治疗后，HFpEF小鼠的体重显著下降；
[0018]图1B、BMS309403治疗后，HFpEF小鼠的心脏重量与胫骨长度的比值(HW/TL)显著降低至接近正常值；
[0019]图1C、BMS309403治疗后，HFpEF小鼠的瘦体重(去脂体重)明显改善；
[0020]图1D、BMS309403治疗后，HFpEF小鼠的脂肪含量的比例明显改善；
[0021]图1E、心脏超声结果显示，Control组、HFpEF组、BMS309403治疗组三组小鼠的射血分数(LVEF)均处于正常水平；
[0022]图1F、与HFpEF组相比，BMS309403治疗组小鼠舒张功能明显恢复(E/e
’
显著降低)；
[0023]图1G、BMS309403治疗后，HFpEF小鼠收缩压(SBP)显著下降；
[0024]图1H、BMS309403治疗后，HFpEF小鼠葡萄糖耐量障碍明显改善。
[0025]图2、BMS309403化合物结构式。
[0026]图3、模型小鼠治疗前后的心脏脂肪组织病理染色(HE染色)结果图。
[0027]图3A、Control组；
[0028]图3B、HFpEF组；
[0029]图3C、BMS309403治疗组；
[0030]图3D、定量结果。
具体实施方式
[0031]生化试剂及试剂盒
[0032]表1、生化试剂及试剂盒名称及供应商
[0033][0034][0035]实验仪器设备
[0036]表2、实验仪器设备名称及供应商
[0037][0038]实验动物
[0039]雄性野生型小鼠(C57BL/6J)均购自北京华阜康生物科技股份有限公司。所有动物均在北京市心肺血管疾病研究所SPF级环境动物房进行饲养繁殖。野生小鼠需为达到10
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12周龄，体重在25
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30g左右的雄性小鼠。所有实验操作均根据NIH与1996年制定的《实验动物管理及使用指南》和首都医科大学实验动物管理部门规定的实验流程进行。所有实验动物按照随机方法进行分组。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.脂肪酸结合蛋白4(FABP4)抑制剂BMS309403在制备治疗和/或预防射血分数保留型心力衰竭的药物和/或药物组合物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为：经胃肠消化道道给药的药物、经静...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉琳，杨洁，
申请(专利权)人：北京市心肺血管疾病研究所，
类型：发明
国别省市：