针对EGFR-TKI靶向药物的ON-TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗及其设计模型制造技术

本发明专利技术公开了一种针对EGFR

【技术实现步骤摘要】
针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗及其设计模型


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别是一种针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗及其设计模型。

技术介绍

[0002]肿瘤分子靶向药物通过利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异(包括基因、酶、信号转导等不同特性)，抑制肿瘤细胞的生长增殖、致其死亡。常见的肿瘤分子靶向药物的作用途径包括调节细胞增殖的信号转导途径、调节血管生成的转导途径、肿瘤抑制基因丢失功能的转导等。然而，尽管病人使用肿瘤分子靶向药物后能够明显见效，但由于未及时被药物杀死的部分肿瘤细胞会在选择压力下针对所使用药物产生基因突变，从而产生药物耐受性、导致药物失效。比如带有EGFR突变的患者在服用一代肿瘤靶向药后出现耐药，其中50～60％是因为再次发生基因突变，且大多数突变为T790M突变，此时患者不得不更换其他抗肿瘤药物，如使用第三代靶向药物奥斯替尼。但在使用第三代靶向药物之后，有相当比例的患者又会发生基因突变导致的继发性耐药，且突变位点较为分散，常见的有L792，G796，C797三个位置。大多数患者在接受EGFR
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TKI治疗后的8
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14个月便会出现继发耐药。
[0003]近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，人们对肿瘤诱导免疫应答和肿瘤逃避免疫监视机制有了更为深入的研究和理解，肿瘤疫苗作为肿瘤免疫治疗的一种重要手段也已经取得了可喜的成就。针对肿瘤靶向药物的耐药突变位点设计并制备能够预防肿瘤复发、延长肿瘤靶向药物耐药性产生的肿瘤疫苗，能够为延长肿瘤病人的生存带来新的希望。使用针对耐药位点的新生抗原肿瘤疫苗与EGFR
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TKI进行联合治疗被认为是能够延长药物作用时间，提高病人生存期的有效手段。
[0004]但是，肿瘤细胞突变的随机性，导致肿瘤细胞可能会产生一种或多种不同的引起耐药性的突变，这使得患者的耐药基因型种类繁多、情况复杂，给针对耐药基因设计药物带来了技术上的困难。因此，如何针对不同的基因型分别进行分析设计，最终得到能够覆盖更多耐药基因型，从而能使更多患者获益的广谱肿瘤药物成为了亟待解决的关键技术问题。

技术实现思路

[0005]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗及其设计模型。本专利技术能够覆盖已知的所有EGFR
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TKI靶向药物耐药基因型的同时经过多重抗原性分析模型的推算，药物具有广谱性和免疫原性；且本专利技术的疫苗组合可以有效降低绝大多数患者对EGFR
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TKI靶向药物的耐药性，延长相关药物的有效作用时间，在增加患者的疾病响应率和生存期的同时降低医疗成本。
[0006]为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：
[0007]针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，包括：包含所有
HLA I型表位肽的I型短肽序列和包含所有HLA II型表位肽的II型短肽序列中的一种或几种的组合；I型短肽序列、II型短肽序列如下所示：
[0008][0009][0010]。以上要求保护包含I型和II型表位肽的短肽，只要是包含本专利技术的短肽的肽段序列都可以认为是根据本专利技术的短肽所演变得到的肽段，没有随机性，均在本专利技术的保护范
围内。
[0011]前述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，按照突变分为四个耐药突变组：
[0012]G1的突变位点为：L718V、G724S、L718Q；
[0013]G2的突变位点为：M766Q、D761Y、L747S、S768I；
[0014]G3的突变位点为：T790M、L792F、L792H、L792Y、G796D、G796R、G796S、C797G、C797S；
[0015]G4的突变位点为：L858R、Q849H、T854A。
[0016]G1疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：1的I型短肽序列和SEQ NO ID：43的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：2的I型短肽序列和SEQ NO ID：44的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：3的I型短肽序列和SEQ NO ID：45的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列；
[0017]G2疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：4的I型短肽序列和SEQ NO ID：46的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：5的I型短肽序列和SEQ NO ID：47的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：6的I型短肽序列和SEQ NO ID：48的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：7的I型短肽序列和SEQ NO ID：49的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列；
[0018]G3疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：8的I型短肽序列和SEQ NO ID：50的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：9的I型短肽序列和SEQ NO ID：51的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：10的I型短肽序列和SEQ NO ID：52的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：11的I型短肽序列和SEQ NO ID：53的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：12的I型短肽序列和SEQ NO ID：54的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：13的I型短肽序列和SEQ NOID：55的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：14的I型短肽序列和SEQ NO ID：56的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：15的I型短肽序列和SEQ NO ID：57的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：16的I型短肽序列和SEQ NO ID：58的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：17的I型短肽序列和SEQ NO ID：59的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：18的I型短肽序列和SEQ NO ID：60的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：19的I型短肽序列和SEQ NO ID：61的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：20的I型短肽序列和SEQ NO ID：62的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：21的I型短肽序列和SEQ NO ID：63的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：22的I型短肽序列和SEQ NO ID：64的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：23的I型短肽序列和SEQ NO ID：65的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：包含所有HLA I型表位肽的I型短肽序列和包含所有HLA II型表位肽的II型短肽序列中的一种或几种的组合；所述I型短肽序列、II型短肽序列如下所示：
2.根据权利要求1所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，按照突变分为四个耐药突变组：G1的突变位点为：L718V、G724S、L718Q；G2的突变位点为：M766Q、D761Y、L747S、S768I；G3的突变位点为：T790M、L792F、L792H、L792Y、G796D、G796R、G796S、C797G、C797S；G4的突变位点为：L858R、Q849H、T854A。3.根据权利要求2所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，所述G1疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：1的I型短肽序列和SEQ NO ID：43的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：2的I型短肽序列和SEQ NO ID：44的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：3的I型短肽序列和SEQ NO ID：45的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列；所述G2疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：4的I型短肽序列和SEQ NO ID：46的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：5的I型短肽序列和SEQ NO ID：47的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：6的I型短肽序列和SEQ NO ID：48的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：7的I型短肽序列和SEQ NO ID：49的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列；所述G3疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：8的I型短肽序列和SEQ NO ID：50的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：9的I型短肽序列和SEQ NO ID：51的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：10的I型短肽序列和SEQ NO ID：52的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：11的I型短肽序列和SEQ NO ID：53的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：12的I型短肽序列和SEQ NO ID：54的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：13的I型短肽序列和SEQ NO ID：55的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：14的I型短肽序列和SEQ NO ID：56的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：15的I型短肽序列和SEQ NO ID：57的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：16的I型短肽序列和SEQ NO ID：58的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：17的I型短肽序列和SEQ NO ID：59的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：18的I型短肽序列和SEQ NO ID：60的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：19的I型短肽序列和SEQ NO ID：61的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：20的I型短肽序列和SEQ NO ID：62的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：21的I型短肽序列和SEQ NO ID：63的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：22的I型短肽序列和SEQ NO ID：64的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：23的I型短肽序列和SEQ NO ID：65的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：24的I型短肽序列和SEQ NO ID：66的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：25的I型短肽序列和SEQ NO ID：67的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：26的I型短肽序列和SEQ NO ID：68的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：27的I型短肽序
列和SEQ NO ID：69的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：28的I型短肽序列和SEQ NO ID：70的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：29的I型短肽序列和SEQ NO ID：71的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：30的I型短肽序列和SEQ NO ID：72的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：31的I型短肽序列和SEQ NO ID：73的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：32的I型短肽序列和SEQ NO ID：74的Ⅱ型肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：33的I型短肽序列和SEQ NO ID：75的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：34的I型短肽序列和SEQ NO ID：76的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：35的I型短肽序列和SEQ NO ID：77的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：36的I型短肽序列和SEQ NO ID：78的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：37的I型短肽序列和SEQ NO ID：79的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列；所述G4疫苗肽组合包括：包含SEQ NO ID：38的I型短肽序列和SEQ NO ID：80的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：39的I型短肽序列和SEQ NO ID：81的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：40的I型短肽序列和SEQ NO ID：82的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：41的I型短肽序列和SEQ NO ID：83的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列，包含SEQ NO ID：42的I型短肽序列和SEQ NO ID：84的Ⅱ型短肽序列的疫苗肽序列。4.根据权利要求1所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：包含所有HLA I型表位肽和所有HLAII型表位肽的疫苗肽序列中的一种或几种的组合；所述疫苗肽序列如下所示：
5.根据权利要求1所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：包含所有HLA I型表位肽和所有HLAII型表位肽的疫苗肽序列中的一
种或几种的组合；所述疫苗肽序列如下所示：
6.根据权利要求1所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：包含所有HLA I型表位肽和所有HLA II型表位肽的疫苗肽序列中的一种或几种的组合；所述疫苗肽序列如下所示：
7.根据权利要求1所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：包含所有HLA I型表位肽和所有HLA II型表位肽的疫苗肽序列中的一种或几种的组合；所述疫苗肽序列如下所示：
8.根据权利要求1所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：由包含所有HLA I型表位肽和所有HLA II型表位肽的疫苗肽序列组成的疫苗肽组合；所述疫苗肽组合包括：等级A一组编号为A1组，等级B一组编号为B1组，等级C分为两组，一组编号为C1组，一组编号为C2组；所述分级标准为：等级A：存在针对该耐药基因型的药物或临床研究；等级B：文献中报道实际存在，且有细胞实验或模拟计算结果支持其耐药作用的基因型；等级C：排除A和B以外的，所有单个突变形成的耐药基因型，以及这些单个突变与A中的所有基因型组合形成的新的耐药基因型。9.根据权利要求8所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：由包含所有HLA I型表位肽的I型短肽序列组成的疫苗肽组合，及其对应的疫苗核苷酸序列组合；所述疫苗肽组合和疫苗核苷酸序列组合如下所示：
10.根据权利要求8所述的针对EGFR
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TKI靶向药物的ON
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TARGET耐药突变位点的肿瘤疫苗，其特征在于，包括：由包含所有HLA
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【专利技术属性】
技术研发人员：莫凡，邱旻，韩宁，张增明，
申请(专利权)人：杭州纽安津生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：