一种依鲁替尼的中间体杂质的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，包括以下步骤：中间体1与浓硫酸在水存在下反应，得到化合物IBT217

【技术实现步骤摘要】
一种依鲁替尼的中间体杂质的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学制药
，具体指一种伊布替尼的中间体杂质的合成方法。

技术介绍

[0002]依鲁替尼(ibrutinib)是Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Imbruvica，该药用于套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的治疗。依鲁替尼的化学名称：1
‑
[3(R)
‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]哌啶
‑1‑
基]‑2‑
丙烯
‑1‑
酮；分子式：C
25
H
24
N6O2。
[0003]授权公告号为CN101610676B的《布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂》(申请号：CN200680056438.5)公开了一种依鲁替尼的合成方法，合成过程如图1所示。在该合成方法中，化合物4悬浮在甲酰胺中，在180℃、氮气下加热4小时，该反应混合物冷却至30℃后加水，收集固体，依次用水、甲醇充分洗涤，风干得到化合物3。申请人在重复该合成方法时发现，化合物4的氰基在上述反应过程中会水解得到羧基，与化合物3的氨基反应会生成杂质化合物IBT217，结构式如下：
[0004][0005]化合物IBT217具有多个活性氨基位点，在依鲁替尼的后续合成反应中，即化合物3与丙烯酰氯反应得到依鲁替尼时，活性氨基容易和丙烯酰氯反应得到与依鲁替尼结构相似但分子量很大的杂质，而分子量大的杂质在产物粗品纯化过程中难以去除精制，导致目标产物的纯度受到影响。在中间体阶段控制杂质化合物IBT217含量是有效的控制终产物杂质含量的手段，这就需要对化合物IBT217的性质做进一步研究，然而，现有技术中未公开杂质化合物IBT217的合成方法，通过反应过程中的母液富集法所得化合物收率极低，且需纯化多次，成本高。
[0006]因此，合成该杂质化合物IBT217，对依鲁替尼的质量和杂质研究意义重大，可以用于依鲁替尼生产中杂质的定性和定量分析，为依鲁替尼的用药安全提供保障。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能定向合成杂质化
合物IBT217且所得产物纯度高、收率高的依鲁替尼的中间体杂质的合成方法。
[0008]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0009]一种依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，包括以下步骤：
[0010](1)中间体1与浓硫酸在水存在下反应，得到化合物IBT217
‑
1；
[0011][0012](2)化合物IBT217
‑
1与中间体2在有机溶剂中反应，得到化合物IBT217，化合物IBT217即为目标产物，
[0013][0014]优选地，步骤(1)中，将中间体1与浓硫酸混合后，直接升温至105～110℃并搅拌一段时间，再冷却至室温后缓慢滴入水。
[0015]优选地，水滴加完毕后，将反应液升温加热至回流，并保温回流反应，回流反应结束后冷却至室温，并在室温下继续保温搅拌一段时间。
[0016]优选地，保温回流反应时间为1.5～2.5h，保温搅拌时间为30～60分钟。
[0017]优选地，保温搅拌结束后抽滤，所得固体用水淋洗，并将湿品在50～60℃下干燥，得到化合物IBT217
‑
1。
[0018]优选地，步骤(2)中，将化合物IBT217
‑
1、N,N
‑
二甲基甲酰胺、4
‑
二甲氨基吡啶、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐混合，搅拌一段时间后，分批加入中间体2，在室温下反应。
[0019]优选地，反应结束后，在25～30℃下向反应体系内加入水，并继续搅拌30～60min。
[0020]优选地，所得反应液抽滤，并继续用水淋洗，所得湿品干燥，得到化合物IBT217。
[0021]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术定向合成了杂质化合物IBT217，相比于直接升温法的中间体1不能有效转化出化合物IBT217
‑
1，本专利技术通过合理的条件与步骤将中间体1成功转化为化合物IBT217
‑
1，并进一步制备得到杂质化合物IBT217，合成条件稳
定，且制备过程后处理方式简单，所得产物纯度高、收率高，容易实现大量制备；该合成方法对依鲁替尼的质量和杂质研究意义重大，可以用于依鲁替尼生产中杂质的定性和定量分析，为依鲁替尼的用药安全提供保障。
附图说明
[0022]图1为本专利技术
技术介绍
的结构示意图；
[0023]图2为本专利技术实施例中所得化合物IBT217
‑
1的质谱图；
[0024]图3为本专利技术实施例中所得化合物IBT217的质谱图；
[0025]图4为本专利技术实施例中所得化合物IBT217的HPLC图谱。
具体实施方式
[0026]以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。
[0027]本实施例中依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，包括以下步骤：
[0028](1)IBT217
‑
1的合成
[0029]25～30℃下，在洁净干燥的100.0mL四口烧瓶中加入浓硫酸15.0mL，然后加入10.0g中间体1，加毕后直接升温至110℃(内温108℃)，保持在105～110℃内搅拌1～2h，然后冷却至室温25～30℃。在室温下缓慢滴加水(加水过程需注意放热明显，温度控制在25～100℃)，滴毕后，将反应液加热至回流，并保温回流2h，回流结束后将反应液缓慢冷至25～30℃。并在25～30℃继续搅拌30～60分钟。保温搅拌结束后抽滤，用30.0mL水淋洗，并将湿品在50～60℃下进行干燥；收率75％；
[0030](2)IBT217的合成
[0031]25～30℃下，在洁净干燥的100.0mL四口烧瓶中加入N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)10.0mL，化合物IBT217
‑
11.0g，4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)0.04g和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)1.5g。加毕后在25～30℃下继续搅拌30～60min，然后分3批加入1.02g中间体2。在25～30℃下搅拌，每隔0.5h进行TLC检测(检测采用的溶剂是体积比二氯甲烷:甲醇＝19:1)，直本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)中间体1与浓硫酸在水存在下反应，得到化合物IBT217
‑
1；(2)化合物IBT217
‑
1与中间体2在有机溶剂中反应，得到化合物IBT217，化合物IBT217即为目标产物，2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，将中间体1与浓硫酸混合后，直接升温至105～110℃并搅拌一段时间，再冷却至室温后缓慢滴入水。3.根据权利要求2所述的依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，其特征在于：水滴加完毕后，将反应液升温加热至回流，并在回流温度下回流反应，回流反应结束后冷却至室温，并在室温下继续保温搅拌一段时间。4.根据权利要求3所述的依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，其特征在于：回流反应时间为1.5～2.5h，保温搅拌时间为30～60分钟。5.根据权利要求3所述的依鲁替尼的中间体杂质的合成方法，其特征在于：保...

【专利技术属性】
技术研发人员：常德康，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：