在不久的将来，脑膜炎球菌偶联荚膜糖将被引入免疫接种计划，但首先要解决“载体抑制”现象，尤其是当使用多种偶联物时。在本发明专利技术中，破伤风类毒素被用作载体蛋白，即使当同时给予多种脑膜炎球菌偶联物和当患者已经接触过在先免疫原（例如在ＤＴＰ疫苗中）或在先载体蛋白（例如在Ｈｉｂ或肺炎球菌偶联疫苗中）形式的该载体蛋白时。本发明专利技术提供了一种免疫患者的方法，该方法包括给予多种脑膜炎球菌荚膜糖的偶联物，其中所述各偶联物含有破伤风类毒素载体蛋白和荚膜糖，且其中所述患者已经用破伤风类毒素预先免疫过。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及针对脑膜炎奈瑟球菌(A^^eWa me"/"g"/^y)的疫苗。具体地说，本发 明涉及基于偶联的(conjugated)多种脑膜炎球菌血清群的荚膜糖的疫苗。
技术介绍
基于生物的荚膜多糖，已经鉴定到12种脑膜炎奈瑟球菌(W me"/"g/^fo)血清群 (A、 B、 C、 H、 I、 K、 L、 29E、 W135、 X、 Y和Z)。血清群A是非洲萨哈拉以南 地区流行性疾病最常见的病原体。血清群B和C引起美国和大多数发达国家的大多 数病例。血清群W135和Y引起美国和发达国家的其它病例。多年前就已经知道由血清群A、 C、 Y和W135的荚膜多糖制成的四价疫苗。 尽管这种疫苗对于青少年和承认有效，但由于多糖是不依赖于T细胞的抗原，其诱 导的弱免疫应答不能加强，因此它诱导的免疫应答弱、保护时间短，不能用于婴儿。这种疫苗中的多糖不是偶联的。血清群C的偶联疫苗已批准用于人类，其中包括Menjugate 、 Meningitec 和NeisVac-CTM。血清群A+C的偶联物(conjugate)的混合物是已知的，且血清群 A+C+W135+Y的偶联物的混合物也已经报道。尽管脑膜炎球菌偶联物是熟知的，但它们还不适用于儿科免疫接种计划，发达国 家的儿科免疫接种计划通常包括出生时接种乙肝疫苗；从2个月时开始接种白喉/ 破伤风/百日咳(D-T-P)疫苗、b型流感嗜血杆菌(/Z./My7"enzaetypeb)(Hib)偶联物、灭活 的脊髓灰质炎病毒和肺炎球菌偶联物。然而，当将偶联的疫苗加入现有免疫接种计划时，必需解决载体诱导的表位抑制 (或者通常称为"载体抑制")，尤其是载体初免(priming)造成的抑制。"载体抑制" 是一种由于用载体蛋白预先免疫动物从而阻止随后引起针对该载体上呈递的新抗原 表位的免疫应答而造成的现象。如参考文献15所述， 一些疫苗抗原含有相同的蛋白质组分(用作免疫原和/或用作 偶联物中的载体蛋白)，因此那些抗原之间可能会发生干扰。在参考文献15中，报道了对偶联破伤风类毒素(Tt)载体的某抗原的免疫应答受到先前存在的对Tt的免疫力的抑制。参考文献16报道了 D-T-P疫苗与Hib偶联疫苗的组合有何不利影响，因为Hib 偶联物的载体与D-T-P疫苗的破伤风抗原是相同的。作者总结出，当引入包含多种 偶联物的疫苗时应考虑这种由于通用蛋白质载体的干扰而造成的"载体抑制"现象。与参考文献15和16不同，参考文献17报道了用破伤风类毒素初免不会对针对 随后给予的Hib-Tt偶联物的免疫应答造成负面影响，但在带有从母体获得的抗-Tt 抗体的患者中观察到抑制现象。然而在参考文献18中报道了由于接种破伤风疫苗而 已经具有抗-Tt抗体的患者中的基于Tt的肽偶联物的"表位抑制"效应。在参考文献19中提到，以CRM197(白喉毒素的一种解毒突变体)作为载体的偶联 物对于之前未接受白喉毒素作为疫苗一部分(例如作为D-T-P或D-T疫苗的一部分) 的儿童可能无效。参考文献20继续了该工作，在随后用Hib偶联物免疫时继续观察 到D-T免疫接种造成的载体初免效应。在参考文献21中，作者发现用白喉或破伤风类毒素载体蛋白预先免疫降低了随 后用与那些载体偶联的Hib荚膜糖免疫接种后抗-Hib抗体水平的升高，但对IgGl和 IgG2的影响照旧。对偶联物载体部分的反应也被抑制。此外，观察到更加常见的非 表位特异性抑制，即用一种偶联物预先免疫似乎会影响针对4周后给予的第二种偶 联物的载体和糖部分的免疫应答。参考文献22报道了在一种多价肺炎球菌偶联疫苗中采用不同载体蛋白，其中采 用多种载体是为了避免载体抑制。作者预测，多价偶联疫苗中的最大载体蛋白负荷 可使机体产生耐受而不会引起负面干扰。参考文献23报道，含有混合载体蛋白的肺 炎球菌偶联疫苗在引起抗-肺炎球菌应答反应的同时也不经意地增强了对载体的应答 反应。参考文献24研究了是否可与单价脑膜炎球菌血清群C偶联物一起给予白喉和破 伤风(类毒素)加强免疫，发现当载体是破伤风类毒素载体且患者之前已用含破伤风类 毒素的疫苗免疫过时，产生的对脑膜炎球菌偶联物的效价降低。最后，参考文献25报道称，"之前接触载体蛋白能增强或抑制抗体对以糖-蛋白 质偶联物形式给予的多糖的反应"。参考文献25所用的偶联物采用破伤风类毒素或CRM197突变体作为载体蛋白。与载体初免和/或抑制有关的情况使人非常困惑，还不清楚任何具体的偶联物是否 将受到载体抑制的影响或将受益于载体初免而增强。除非这一问题得到解决，否则 脑膜炎球菌偶联疫苗将不会被纳入或加入现有儿童免疫计划中。此外，由于给予的 脑膜炎球菌偶联物为四价混合物(即四种不同偶联物)，因此载体抑制的可能性更加危 险。除了载体初免对糖类偶联物的免疫应答有负面影响问题外，也可能发生相反的情 况，即用偶联物免疫接种可能会对载体的免疫应答产生负面影响。
技术实现思路
参考文献27提到，用一种以上类型的载体蛋白应该可以解决脑膜炎球菌偶联疫 苗的载体抑制问题。具体地说，参考文献27提到，流感嗜血杆菌蛋白D应用作脑膜 炎球菌偶联物的载体蛋白，同时也可使用破伤风类毒素(Tt)。为避免表位抑制，蛋白 D也是参考文献28的备选载体。类似地，参考文献29提到，百日咳杆菌(^^^&/& pw化^的的菌毛应用作载体以避免多价偶联疫苗的载体抑制。相反，本专利技术采用破伤 风类毒素(Tt)作为混合的脑膜炎球菌糖类偶联物的载体。此外，参考文献27还建议应与D-T-P-Hib疫苗同时给予脑膜炎球菌偶联疫苗(例 如见实施例3)，从而就没有先接触脑膜炎球菌偶联物的载体蛋白的问题。相反，现 在已经发现，即便患者已经接受载体蛋白，其形式为之前的免疫原(例如在D-T-P或 D-T免疫接种中)或之前的载体蛋白(例如在Hib偶联物或肺炎球菌偶联疫苗中)，仍旧 可以给予该患者脑膜炎球菌偶联物。之前对单价血清群C偶联疫苗进行的载体诱导 的表位抑制研究不关心任何之前给予的偶联物的影响。如同与参考文献27相反的那样，即使患者已接受了不同的偶联物，仍能产生对 脑膜炎球菌偶联物的免疫应答，这与参考文献21相反。因此，本专利技术提供了一种免疫患者以抵抗脑膜炎奈瑟球菌造成的疾病的方法，该 方法包括给予所述患者一种含有(a)、 (b)、 (c)和(d)中至少两种物质的组合物的步骤 (a) (i)血清群A脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和(ii)破伤风类毒素的偶联物;(b) (i)血清群C 脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和(ii)破伤风类毒素的偶联物；(c) (i)血清群W135脑膜炎奈 瑟球菌的荚膜糖和(ii)破伤风类毒素的偶联物；以及(d) (i)血清群Y脑膜炎奈瑟球菌的 荚膜糖和(ii)破伤风类毒素的偶联物，其中，所述患者己经用(a)和/或(b)预先免疫过(a)破伤风类毒素；(b) (i)除脑膜炎奈瑟球菌外的生物的荚膜糖和(ii)破伤风类毒素的偶联物。本专利技术还提供了(a)、 (b)、 (c)和(d)中至少两种物质在制造用于免疫人类患者以抵 抗脑膜炎奈瑟球菌造成的疾病的药物中的的应用(a) (i)血清群A脑膜炎奈瑟球菌的 荚膜糖和(ii)破伤风类毒素的偶联物；(b) (i)血清群C脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和(ii) 破伤风类毒本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种免疫人类患者以抵抗脑膜炎奈瑟球菌引起的疾病的方法，该方法包括给予所述人类患者一种含有（ａ）、（ｂ）、（ｃ）和（ｄ）中至少两种物质的组合物的步骤：（ａ）（ｉ）血清群Ａ脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和（ｉｉ）破伤风类毒素的偶联物；（ｂ）（ｉ）血清群Ｃ脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和（ｉｉ）破伤风类毒素的偶联物；（ｃ）（ｉ）血清群Ｗ１３５脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和（ｉｉ）破伤风类毒素的偶联物；以及（ｄ）（ｉ）血清群Ｙ脑膜炎奈瑟球菌的荚膜糖和（ｉｉ）破伤风类毒素的偶联物，其中，所述患者已经用下述（ａ）和／或（ｂ）预先免疫过：（ａ）破伤风类毒素；（ｂ）（ｉ）除脑膜炎奈瑟球菌外的生物的荚膜糖和（ｉｉ）破伤风类毒素的偶联物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CJ马歇尔，
申请(专利权)人：诺华疫苗和诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。