一种沙库巴曲药物中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，以化合物V和化合物VI为原料，通过将化合物V和化合物VI在碱、相转移催化剂存在下反应得到化合物IV，然后在催化剂存在下，将化合物IV用氧化剂氧化得到化合物III，最后在碱存在下，将化合物II与化合物III在低温下反应得到目标产物化合物I。该方法不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲药物中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成
，更为具体的说是涉及一种沙库巴曲药物中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]心力衰竭已经成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率都在逐年不断增长，这使得进一步开发更为有效的新型治疗心力衰竭的药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体
‑
脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
[0003]沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体
‑
脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
[0004]由于缬沙坦的合成工艺比较成熟，因此本领域技术人员的研究焦点集中在沙库巴曲部分的合成优化中。
[0005]沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4
‑
(((2S,4R)
‑1‑
([1,1'
‑
联苯]‑4‑
基)
‑5‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑5‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
氧代丁酸，其结构如下：
[0006][0007]化合物I是制备沙库巴曲药物的重要中间体，
[0008][0009]目前现有技术中采用的是在原研专利US5217996中公开的沙库巴曲的制备方法，其合成路线如下：
[0010][0011]可以看到在该合成路线中化合物I是由化合物II与磷叶立德试剂发生Witting反应制备而成，其中磷叶立德试剂的结构如式a所示，
[0012][0013]但是，该方法下化合物I的收率仅为78％，较低的反应收率不仅造成手性醇原料的浪费，而且也使得沙库巴曲工业化合成的成本居高不下。
[0014]因此，开发一种收率高，合成成本低，更加适合于工业化生产的沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法就成为本领域技术人员研究的热点问题。

技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的问题是提供一种新的沙库巴曲中间体(化合物I)的合成方法，以期采用新的合成方法后能够实现提高产物收率，降低合成成本，从而进一步降低沙库巴曲的工业化合成成本。
[0016]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，该方法是在低温条件下，在碱的参与下，化合物II与化合物III反应得到化合物I，具体合成路线如下：
[0017][0018]其中，R选自中的任意一种。
[0019]优选地，所述碱为氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或LDA中的一种。
[0020]优选地，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或甲基异丙基酮中的任意一种或几种。
[0021]优选地，所述反应温度为
‑
90～
‑
60℃，可以但不局限于
‑
90℃、
‑
85℃、
‑
80℃、
‑
75℃、
‑
70℃、
‑
65℃或
‑
60℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为
‑
70℃。
[0022]具体地，合成方法为：在氮气保护下，向反应容器中加入化合物II、化合物III和反应溶剂，溶解后，将反应混合物降温至体系到达低温反应条件；然后加入碱，并继续在该低温条件下搅拌反应，得到化合物I；
[0023]进一步优选地，所述化合物II与化合物III、碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
[0024]进一步地，在本专利技术中公开了化合物III的合成方法，所述化合物III是化合物IV经氧化剂氧化得到；
[0025][0026]其中，R选自中的任意一种。
[0027]更进一步地，所述化合物IV是由化合物V和化合物VI在碱、相转移催化剂存在下反应得到，其合成路线如下：
[0028][0029]在一个具体的优选方案中，化合物III的制备包括以下步骤：
[0030](1)将化合物V和化合物VI在碱、相转移催化剂存在下反应得到化合物IV；
[0031](2)在催化剂存在下，将化合物IV用氧化剂氧化得到化合物III，
[0032]具体合成路线如下：
[0033][0034]其中，R选自中的任意一种。
[0035]优选地，在步骤(1)中所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵或18冠6醚中的一种。
[0036]优选地，在步骤(1)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
[0037]优选地，在步骤(1)中所述反应温度为80～140℃，可以但不局限于80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃或140℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为125℃。
[0038]优选地，在步骤(1)中所述溶剂为二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0039]优选地，在步骤(2)中所述催化剂为七钼酸铵四水合物、磷钼酸或三氧化钨中的一种。
[0040]优选地，在步骤(2)中所述氧化剂为过氧化氢、次氯酸钠、高锰酸钾、过硼酸钾、重铬酸钠或间氯过氧苯甲酸中的一种。
[0041]优选地，在步骤(2)中所述溶剂为二甲基亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0042]优选地，在步骤(2)中所述反应温度为
‑
10～40℃，可以但不局限于
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为5℃。
[0043]本专利技术公开了一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，以化合物V和化合物VI为原料，通过将化合物V和化合物VI在碱、相转移催化剂存在下反应得到化合物IV，然后在催化剂存在下，将化合物IV用氧化剂氧化得到化合物III，最后在碱存在下，将化合物II与化合物III在低温下反应得到目标产物化合物I。该方法不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
[0044]为了更好的理解本专利技术，下面我们本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于，该方法是在低温条件下，在碱的参与下，化合物II与化合物III反应得到化合物I，其合成路线如下所示：其中，R选自中的任意一种。2.根据权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或LDA中的任意一种。3.根据权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙基酮中的任意一种或几种。4.根据权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于，所述低温条件为
‑
90～
‑
60℃。5.根据权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于，具体的合成方法为：在氮气保护下，向反应容器中加入化合物II、化合物III和反应溶剂，溶解后，将反应混合物降温至体系到达低温反应条件；然后加入碱，并继续在该低温条件下搅拌反应，得到化合物I；进一步优选地，所述化合物II与化合物III、碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。6.用于权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体合成的化合物III的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，张维冰，曹蒙，朱萍，张凌怡，张光明，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：