一种马来酸氟伏沙明的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种高纯度、高收率马来酸氟伏沙明的制备方法。本发明专利技术以氟伏沙明肟和2

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸氟伏沙明的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种高纯度、高收率马来酸氟伏沙明的制备方法。

技术介绍

[0002]马来酸氟伏沙明，2
‑
[[[(1E)
‑5‑
甲氧基
‑1‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺马来酸盐，英文名Fluvoxamine Maleate。马来酸氟伏沙明为5
‑
羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，SSRI是目前临床上广泛应用的抗抑郁药，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5
‑
HT的再摄取，增加突触间隙处的5
‑
HT浓度，达到抗抑郁目的。马来酸氟伏沙明于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前中国国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如雅培进口的“兰释”和丽珠制药生产的“瑞必乐”。
[0003]马来酸氟伏沙明结构式如下：
[0004][0005]美国专利文献US4085225和US4086361公开了以5
‑
甲氧基
‑4‑
三氟苯甲基戊酮为起始物料，与盐酸羟胺发生肟化反应制得氟伏沙明肟后与环氧丙烷反应，反应后的产物需经柱层析后用于下步，经甲磺酸活化羟基后，与氨气反应制备得氟伏沙明。该路线使用的环氧丙烷、氨气在常温下均为气体不利于工业化的生产控制，环氧丙烷为遗传毒性杂质、甲基磺酸易与反应物料产生磺酸酯类遗传毒性杂质，不利于产品的质量控制。该路线每步中间体均需要分离纯化，特别是肟化后的氨基腈产物需经柱层析纯化，不适合于进行规模化及商业化生产。
[0006]美国专利文献US4085225和US4086361还公开了以氟伏沙明肟、2
‑
氯乙胺盐酸盐为起始物料，DMF为反应溶剂，氢氧化钾为缚酸剂的一种制备方法。反应2天后，经调酸，乙醚洗涤，调碱，乙醚萃取，碱液洗涤，无水硫酸钠干燥等工序，过滤所得溶剂浓缩干后溶于乙醇，加入马来酸后溶剂蒸干，乙腈重结晶制得马来酸氟伏沙明。该路线氟伏沙明制备需2天，反应时间长，反应分步进行，每步均需后处理，均有“三废”产生，后处理需不断调酸、调碱、多次溶剂萃取、洗涤，操作繁琐，三废排放量大。因杂质F含量较高等原因，粗品精制使用有机溶剂且需要多次精制，产品收率低，成本较高。
[0007]现有技术下，虽然马来酸氟伏沙明制备方法有很多种，但都存在生产周期长，三废产出量大，杂质F等关键工艺杂质含量高的问题。杂质F结构式如下：
[0008][0009]现有路线马来酸氟伏沙明制备和精制过程对杂质F的清除效果较差，该问题一直是制约马来酸氟伏沙明放大生产的关键技术问题。

技术实现思路

[0010]为解决现有技术问题，本专利技术提供了一锅法合成马来酸氟伏沙明的方法，生产周期短，三废产出量少。粗品精制时不使用任何有机溶剂的情况下即可实现对杂质F的有效去除。本专利技术方法生产成本低，操作简单，收率高，反应条件温和，适合工业化生产。
[0011]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0012](1)N
‑
羟基
‑5‑
甲氧基
‑1‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]‑1‑
戊烷亚胺(氟伏沙明肟)与2
‑
氯乙胺盐酸盐，以正丁醇为溶剂，在氢氧化钠存在条件下经取代反应制得氟伏沙明游离碱；
[0013](2)向步骤(1)的反应液中加入水，分液，向有机相加入马来酸成盐制得马来酸氟伏沙明粗品；
[0014](3)取步骤(2)马来酸氟伏沙明粗品，加水升温溶解，使用碳酸钠调节pH至5.0～6.0，降温析晶制得马来酸氟伏沙明。
[0015]具体合成路线如下：
[0016][0017]所述步骤(1)中反应温度为20℃～50℃，优选30℃～35℃。
[0018]所述步骤(1)中氟伏沙明肟与2
‑
氯乙胺盐酸盐和氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1.3:2.0～5.0，优选1:1.05:3.5。
[0019]所述步骤(2)中所述的马来酸氟与伏沙明肟的投料比为0.9～1.4:1，优选1.0:1。
[0020]所述步骤(2)中所述的氟伏沙明与马来酸成盐温度为10℃～50℃，优选20℃～30℃。
[0021]所述步骤(3)中粗品溶解温度为40℃～55℃，优选40℃～45℃。析晶温度为3℃～30℃，优选10℃～15℃。
[0022]所述步骤(3)所述pH为5.0～6.0，优选为5.3～5.5。
[0023]通过上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：
[0024](1)本专利技术以正丁醇作为反应溶剂，采用一锅法工艺制得马来酸氟伏沙明，反应周期短，生产效率高；
[0025](2)有效减少了“三废”产出量，绿色环保；
[0026](3)反应条件温和，操作简便；
[0027](4)粗品精制时不使用任何有机溶剂就可以对杂质F等杂质有很好的清除效果，所得产品收率高，纯度高，生产成本低，适合于工业化生产。
附图说明
[0028]图1为本专利技术所述方法制得的马来酸氟伏沙明核磁氢谱图(H
‑
NMR)
[0029]图2为本专利技术所述方法制得的马来酸氟伏沙明质谱图(MS)。
[0030]图3为本专利技术所述方法制备的马来酸氟伏沙明HPLC液相图(HPLC)。
具体实施方式
[0031]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明，但实施例不能理解为对本专利技术的任何限制，本专利技术的保护范围以所述权利要求为准，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。具体实施例阐述如下：
[0032]实施例1不同反应溶剂对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
[0033](1)向1000mL三口瓶中加入不同反应溶剂80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应体系中滴加2
‑
氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。滴毕，30℃～35℃保温反应2h。
[0034](2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，向有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h，过滤得马来酸氟伏沙明粗品。
[0035](3)马来酸氟伏沙明粗品中加水160g，升温至45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
[0036]检测方法：高效液相色谱法
[0037]方法来源：ChP2020有关物质检测方法
[0038]步骤(1)不同反应溶剂对马来酸氟伏沙明收率、纯度以及杂质F去除的影响如表1所示。
[0039]表1
[0040]序号反应溶剂收率(％)纯度(％)杂质F含量(％)1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酸氟伏沙明的制备方法，其特征在于采用“一锅法”合成马来酸氟伏沙明，具体步骤包括：(1)N
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羟基
‑5‑
甲氧基
‑1‑
[4
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(三氟甲基)苯基]
‑1‑
戊烷亚胺(氟伏沙明肟)与2
‑
氯乙胺盐酸盐，以正丁醇为溶剂，在氢氧化钠存在条件下经取代反应制得氟伏沙明游离碱；(2)向步骤(1)的反应液中加入水，分液，向有机相中加入马来酸成盐制得马来酸氟伏沙明粗品；(3)取步骤(2)马来酸氟伏沙明粗品，加水升温溶解，使用碳酸钠调节pH至5.0～6.0，降温析晶制得马来酸氟伏沙明。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应温度为20℃～50℃，氟伏沙明肟与2
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氯乙胺盐酸盐和氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1.1:2.0～5.0。3.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭晓，赵振国，孙迎基，李铁军，娄亮，董瑞娟，
申请(专利权)人：山东锐顺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：