一种匹伐他汀中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种匹伐他汀中间体的合成工艺，属于药物合成技术领域。为了解决提升产物收率问题，提供一种匹伐他汀中间体的合成工艺，该方法在有机溶剂中，将原料3

【技术实现步骤摘要】
一种匹伐他汀中间体的合成工艺


[0001]本专利技术涉及一种匹伐他汀中间体的合成工艺，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]匹伐他汀是一种常用的药物，属于一类称为他汀类药物的药物，它被用于降低胆固醇水平，预防和治疗心血管疾病，通过抑制一种HMG
‑
CoA还原酶的酶活性来工作。HMG
‑
CoA参与体内胆固醇的合成过程，而匹伐他汀阻断了这个酶的活性，减少了胆固醇的生成，降低总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，同时提高高密度脂蛋白的水平。
[0003]专利文献CN103508947A中公开了一种匹伐他汀钙的制备方法，该方案中以2
‑
氨基
‑
4'
‑
氟二苯甲酮为原料，与3
‑
环丙基
‑3‑
氧代
‑
丙酸乙酯进行反应，制得式4化合物2
‑
环丙基
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
喹啉甲酸乙酯，再将式4化合物还原制得式5化合物2
‑
环丙基
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
喹啉甲醇，式5化合物再经过卤代反应，生成式6化合物2
‑
环丙基
‑3‑
溴甲基
‑4‑
(4
‑
氟苯基)喹啉，再与催化剂反应生成式7化合物，该方案中未使用剧毒化合物，但是该方案中反应时间较长，并且容易产生不稳定溴化物，催化剂容易导致产生含膦废水污染环境，同时反应收率较低。
[0004]专利文献CN102898367B中公开了一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，该方案中以式1化合物2
‑
氨基
‑4’‑
氟二苯甲酮为反应原料与式2化合物溴甲基环丙基酮进行缩合反应制备式3化合物2
‑
环丙基
‑4‑
(4
’‑
氟苯基)
‑3‑
溴喹啉，该方案中减少了合成路线，降低了生产的难度，同时反应过程中未使用三溴化磷等化合物，不会产生含磷废水，对环境较为友好，但是该方案中反应温度较为复杂，反应过程中需要高温或极低温进行催化，增加了生产难度和生产成本。
[0005]从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中容易产生副产物，操作难度较高，生产条件较为苛刻，生产成本较高，并且产物难以保持较高的收率。
[0006]因此，目前亟需寻找一种生产难度小、生产成本低、产物收率较高的合成方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种匹伐他汀中间体的合成工艺，解决的问题是减少生产成本和生产难度，提升产物收率。
[0008]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种匹伐他汀中间体的合成工艺，该方法包括以下步骤：
[0009]S1：在有机溶剂中，将原料3
‑
环丙基
‑3‑
羰基
‑
丙酸乙酯在催化剂的作用下生成式3化合物；
[0010]S2：在有机溶剂中，式3化合物与催化物反应生成式2化合物；
[0011]S3：在有机溶剂中，将式2化合物与2
‑
氨基
‑
4'
‑
氟二苯甲酮进行环合反应制得最终产物式1化合物。
[0012]本专利技术中以3
‑
环丙基
‑3‑
羰基
‑
丙酸乙酯为原料，先将酯基进行还原后生成式3化
合物再与催化物三苯基膦氢溴酸盐生成中间化合物式2化合物，相较于传统工艺中使用三溴化磷对反应进行催化，能够减少含膦废水的生成，式2化合物与2
‑
氨基
‑
4'
‑
氟二苯甲酮进行环合反应，能够减少先环合反应后生成的含溴副产物。
[0013]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S1步骤中，催化剂可选用氢化铝锂或硼氢化锂其中一种。作为最优选，催化剂选用氢化铝锂时反应效率较高。
[0014]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S1步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃或二氯甲烷等其中一种。作为最优选，选用四氢呋喃作为溶剂时反应较为温和，反应速率较大。
[0015]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S1步骤中，3
‑
环丙基
‑3‑
羰基
‑
丙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1:1～1.2。作为最优选，3
‑
环丙基
‑3‑
羰基
‑
丙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1:1.2。
[0016]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S2步骤中，有机溶剂可选用甲苯或四氢呋喃等其中一种。作为最优选，选用甲苯作为溶剂时副产物较少，产物收率较大。
[0017]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S2步骤中，催化物可选用三苯基膦氢溴酸盐。作为最优选，三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂时副产物生成较少，同时避免了含膦废水的生成。
[0018]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S2步骤中，式3化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:1～1.4。作为最优选，，式3化合物与三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:1.4时，反应收率较大。
[0019]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S3步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等其中一种。作为最优选，选用四氢呋喃作为溶剂时反应较为温和。
[0020]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S3步骤中，反应温度为65～80℃。作为最优选，反应温度为70℃时，反应速率较大，产物收率较高。
[0021]在上述匹伐他汀中间体的合成工艺中，作为优选，所述S3步骤中，催化剂可选用对甲苯磺酸或乙酸等其中一种。作为最优选，选用对甲苯磺酸催化反应时产物收率较大。
[0022]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0023]本专利技术将3
‑
环丙基
‑3‑
羰基
‑
丙酸乙酯还原后与三苯基膦氢溴酸盐生成中间化合物，相较于使用三溴化磷催化反应，能够减少含膦废水的生成，更利于环境保护，式2化合物与2
‑
氨基
‑
4'
‑
氟二苯甲酮进行环合反应，能够减少先环合反应后生成的含溴副产物，反应过程中对反应环境的需求较低，操作难度不高，同时产物收率较大，并且S3步骤中原料皆为固体，便于调高原料纯度，减少产品杂质。
附图说明
[0024]图1为本专利技术合成路线。
具体实施方式
[0025]下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明，但是本专利技术并
不限于这些实施例。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于，该方法包括以下步骤：S1：在有机溶剂中，将原料3
‑
环丙基
‑3‑
羰基
‑
丙酸乙酯在催化剂的作用下生成式3化合物；S2：在有机溶剂中，式3化合物与催化物反应生成式2化合物；S3：在有机溶剂中，将式2化合物与2
‑
氨基
‑
4'
‑
氟二苯甲酮进行环合反应制得最终产物式1化合物。2.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，催化剂可选用氢化铝锂或硼氢化锂其中一种。3.根据权利要求2所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，有机溶剂可选用四氢呋喃或二氯甲烷等其中一种。4.根据权利要求3所述的一种匹伐他汀中间体的合成工艺，其特征在于：所述S1步骤中，3
‑
环丙基

【专利技术属性】
技术研发人员：罗威，熊加伟，韩红江，李大伟，钱若灿，
申请(专利权)人：江苏福瑞康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：