药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物及其制备方法。具体的，本发明专利技术公开了一种药物组合物，其包括：下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂和增溶剂，药物组合物水溶液的pH值为5.0～8.0。本发明专利技术的药物组合物能制成化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性良好和稳定性良好的制剂。性良好和稳定性良好的制剂。性良好和稳定性良好的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物及其制备方法
[0001]本专利技术要求2021年2月23日申请的专利号2021102238300的优先权，其内容全部引用于此。


[0002]本专利技术涉及一种药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0003]化合物(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)
‑
3,3'
‑
(1,3
‑
苯基二磺酰基)双{N
‑
二苯甲基
‑5‑
[(S)
‑2‑
(甲胺基)丙酰胺基]‑6‑
氧代十氢吡咯[1,2
‑
a]并[1,5]二氮杂环辛烯
‑8‑
甲酰胺}(以下简称为化合物1)或其药学上可接受的盐是一种可以作为小分子凋亡抑制蛋白(IAPs)的拮抗剂，其结构式如下:
[0004][0005]化合物1或其药学上可接受的盐作为小分子凋亡抑制蛋白(IAPs)拮抗剂，能够阻断IAPs家族蛋白(XIAP、cIAP
‑
1、cIAP
‑
2和ML
‑
IAP)的活性并诱导细胞凋亡，可用于各种癌症及乙肝(HBV)患者的治疗。为提高癌症患者或乙肝患者治疗的顺应性，拟通过注射剂给药。根据静脉注射、肌肉注射和皮下给药的特点，需减少患者的不适感和疼痛，注射溶液需有以下要求：pH值近中性，较少注射体积，较低离子浓度，适宜的渗透压等。
[0006]尚未有文献报道过化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性好且稳定性好的剂型，因此，迫切需要一种适于实际临床应用和制剂生产的药物组合物，以解决现有技术中存在的技术问题，包括：改善化合物1或化合物1盐在中性溶液中溶解度及稳定性，并相应的提高处方溶液的药物浓度等。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题在于现有技术中未公开化合物1或其药学上可接受的盐的溶解度和稳定性良好的制剂的问题，本专利技术提供了一种药物组合物及其制备方法，本专利技术的药物组合物能制成化合物1或其药学上可接受的盐的溶解性良好和稳定性良好的制剂。
[0008]专利技术人经研究发现，化合物1在碱性和近中性溶液中溶解极差，在酸性条件下溶解
有改善，但pH值太低或溶解度未能达到要求。化合物1的盐酸盐在水和偏酸性的缓冲液中溶解度较高，但药液的pH值低于皮下注射给药和肌肉注射给药的pH值推荐的范围，会造成患者不适；采用pH值中性缓冲液，溶解度过低无法满足要求。
[0009]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0010]本专利技术提供了一种水溶液，其包含：
[0011]下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂、水和赋形剂，所述的水溶液的pH值为5.0～8.0，优选6.0～7.5；
[0012][0013]所述的赋形剂为骨架剂和/或增溶剂。
[0014]在所述的水溶液中，所述的药学上可接受的盐优选为盐酸盐，更优选二盐酸盐。
[0015]在所述的水溶液中，所述的水为去离子水、纯化水和注射用水(例如灭菌注射用水)中的一种或多种。
[0016]在所述的水溶液中，所述的增溶剂可选自环糊精及其类似物、Cremophor EL、solutol HS
‑
15和Tween 80中的一种或多种，优选环糊精及其类似物，更优选磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠、β
‑
环糊精和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种，最优选磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠。
[0017]在所述的水溶液中，所述的骨架剂可选自甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇和海藻糖中的一种或多种，优选甘露醇和/或海藻糖。
[0018]在所述的水溶液中，所述的pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，以能将水溶液的pH值调节至5.0～8.0(优选6.0～7.5)即可，所述的pH调节剂可选自氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾或磷酸钙)、磷酸二氢盐(例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钙)、枸橼酸盐(例如枸橼酸钠或枸橼酸钾)、碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、醋酸盐(例如醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙)、氨丁三醇和盐酸中的一种或多种，优选氨丁三醇和盐酸。
[0019]在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量可占所述的水溶液总质量的0.1％～2.2％，优选0.5％～1.2％(例如0.5％或0.7％)。
[0020]在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂优选环糊精及其类似物，更优选磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠、β
‑
环糊精和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种，最优选磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠；所述的增溶剂存在的量可占所述的水溶液总质量的6％～16％，优选7％～10％(例如7％或8％)。
[0021]在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为骨架剂时，所述的骨架剂优选甘露醇和/或海藻糖，所述的骨架剂存在的量可占所述的水溶液总质量的2％～10％，优选3％～5％。
[0022]在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂可为Cremophor EL、solutol HS
‑
15和Tween 80中的一种或多种，所述的骨架剂可为甘露醇和/或海藻糖；所述的赋形剂存在的量可占所述的水溶液总质量的2.1％～20％，优选3.5％～10％；所述的增溶剂存在的量可占所述的水溶液总质量的0.1％～10％，优选0.5％～5％(例如0.5％、1％或2％)；所述的骨架剂存在的量可占所述的药物组合物的水溶液总质量的2％～10％，优选3％～5％。
[0023]在所述的水溶液中，所述的pH调节剂在所述的水溶液中的浓度可为10mmol/L～50mmol/L，优选10mmol/L～25mmol/L。
[0024]本专利技术还提供了一种水溶液，其仅包含：所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述的水。
[0025]在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7.4％的磺丁基
‑
β
‑
环糊精、0.23％的Tris
‑
HCl和余量的水，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
[0026]在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.5％的化合物1、8％的磺丁基
‑
β
‑
环糊精、Tris
‑
HCl和余量的水，所述的Tris
‑
HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比。
[0027]在某一实施方案中，所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7％的磺丁基
‑
β...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水溶液，其包含：下述结构式的化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分、pH调节剂、水和赋形剂，所述的水溶液的pH值为5.0～8.0；所述的赋形剂为骨架剂和/或增溶剂。2.如权利要求1所述的水溶液，其特征在于：在所述的水溶液中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐；和/或，所述的水溶液的pH值为6.0～7.5；和/或，在所述的水溶液中，所述的水为去离子水、纯化水和注射用水中的一种或多种；和/或，在所述的水溶液中，所述的增溶剂选自环糊精及其类似物、Cremophor EL、solutol HS
‑
15和Tween 80中的一种或多种；和/或，在所述的水溶液中，所述的骨架剂选自甘露醇、葡聚糖、聚乙二醇和海藻糖中的一种或多种；和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂选自氢氧化物、磷酸盐、磷酸二氢盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、氨丁三醇和盐酸中的一种或多种；和/或，在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量占所述的水溶液总质量的0.1％～2.2％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的6％～16％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的水溶液总质量的2％～10％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的赋形剂存在的量占所述的水溶液总质量的2.1％～20％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的0.1％～10％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的药物组合物的水溶液总质量的2％～10％；和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂在所述的水溶液中的浓度为10mmol/L～50mmol/L；和/或，所述的水溶液以注射的方式给药；和/或，所述的水溶液仅包含：所述的活性成分、所述的pH调节剂、所述的赋形剂和所述
的水。3.如权利要求1所述的水溶液，其特征在于：在所述的水溶液中，所述的药学上可接受的盐为二盐酸盐；和/或，在所述的水溶液中，所述的注射用水为灭菌注射用水；和/或，在所述的水溶液中，所述的增溶剂为环糊精及其类似物；和/或，在所述的水溶液中，所述的骨架剂为甘露醇和/或海藻糖；和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂为氨丁三醇和盐酸；和/或，在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％～1.2％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的7％～10％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的水溶液总质量的3％～5％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的赋形剂存在的量占所述的水溶液总质量的3.5％～10％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％～5％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的骨架剂存在的量占所述的药物组合物的水溶液总质量的3％～5％；和/或，在所述的水溶液中，所述的pH调节剂在所述的水溶液中的浓度为10mmol/L～25mmol/L；和/或，所述的水溶液以注射的方式给药，所述的注射的方式为静脉注射、皮下注射或肌肉注射。4.如权利要求3所述的水溶液，其特征在于：在所述的水溶液中，所述的增溶剂选自磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠、β
‑
环糊精和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种；优选磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠；和/或，在所述的水溶液中，所述的活性成分存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％或0.7％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的7％或8％；和/或，在所述的水溶液中，当所述的赋形剂为增溶剂和骨架剂时，所述的增溶剂存在的量占所述的水溶液总质量的0.5％、1％或2％。5.如权利要求1所述的水溶液，其特征在于，所述的水溶液为如下任一方案：方案一：所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7.4％的磺丁基
‑
β
‑
环糊精、0.23％的Tris
‑
HCl和余量的水，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比；方案二：所述的水溶液包含0.5％的化合物1、8％的磺丁基
‑
β
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环糊精、Tris
‑
HCl和余量的水，所述的Tris
‑
HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液
总质量的质量百分比；方案三：所述的水溶液包含0.7％的化合物1、7％的磺丁基
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β
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环糊精、Tris
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HCl和余量的水，所述的Tris
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HCl的用量以能将水溶液的pH调节至6.0～7.5即可，所述的百分比为基于水溶液总质量的质量百分比；方案四：所述的水溶液包含0.7％的化合物1、6％的磺丁基
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β
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环糊精、Tris

【专利技术属性】
技术研发人员：林艳琼，邵振中，吉枫，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：