用于在诱导抗肿瘤和抗病毒免疫中使用的CIGB-300制造技术

本发明专利技术涉及标识为SEQ ID No:1的肽在制备药剂中的用途，所述药剂用于诱导由免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤和抗病毒免疫。本发明专利技术还提供用于治疗癌症或病毒感染的方法，其特征在于，向有此需要的个体施用治疗有效量的药剂以诱导由免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤和抗病毒免疫，其中所述药剂包含所述合成肽。包含标识为SEQ IDNo:1的肽和用于癌症免疫疗法的疫苗的药学组合也是本发明专利技术的一部分，其取得该疾病的更有效的免疫治疗方法。病的更有效的免疫治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在诱导抗肿瘤和抗病毒免疫中使用的CIGB
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300


[0001]本专利技术涉及癌症免疫疗法和抗病毒疗法的领域。特别地，本专利技术基于标识为SEQ ID No:1的肽用于诱导由免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤和抗病毒免疫的用途，以及所述肽与癌症免疫疗法的组合。
现有技术
[0002]癌症是世界范围内主要的死亡原因之一。癌症的全球发病率持续上升，估计到2030年新病例将超过2.17千万并且每年有1千3百万癌症死亡病例(Tartari F等人,Cancer Treat Rev 2016,48:20
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24)。
[0003]在过去20年中在开发用于癌症的新型治疗中的策略之一是开发这样的药物，其机制是靶标特异性的以干扰牵涉肿瘤细胞的生存力的生物化学事件，因此造成肿瘤细胞的凋亡。通常，将该类药物与癌症患者(无论是在晚期阶段的，还是在更初期阶段的)的一线或二线治疗中的标准化学疗法相联合地进行使用。
[0004]标识为SEQ ID No:1的合成肽是一种用于治疗癌症的处于开发中的治疗候选物，主要作用机制为抑制由蛋白激酶“CK2”介导的磷酸化，从而导致通过凋亡的肿瘤细胞死亡。它已在实验性肿瘤学动物模型中显示出抗肿瘤效应(Perea SE等人,Cancer Res 2004,64:7129
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9)。最近，在体外研究中，还在不同的病毒模型中观察到标识为SEQ ID No:1的肽的抗病毒效应。从机制的角度来看，已证实标识为SEQ ID No:1的肽与肿瘤细胞核仁中的B23蛋白/核磷蛋白相互作用，抑制其磷酸化，并且诱导核仁解体，作为凋亡的前奏(Perera Y等人,Mol Cancer Ther 2009,8(5))。与此类分子事件相协调，标识为SEQ ID No:1的肽调制一系列的与不同细胞过程相关联的蛋白质，并且在临床前癌症模型中抑制肺转移定殖和肿瘤血管发生(Farina HG等人,Exp Cell Res 2011,317:1677
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1688)(Benavent Acero F等人,Lung Cancer 2017,107:14
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21)。此外，在慢性淋巴细胞白血病的细胞中，标识为SEQ ID No:1的肽抑制CK2的其他底物(例如AKT和PTEN)的磷酸化(Martins LR等人,Oncotarget 2014,5:258
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263)。在临床方面，已开始探索标识为SEQ ID No:1的肽在癌症患者中的安全性和耐受性，其中已在晚期疾病患者中观察到存活增加的趋势，并且在预期寿命以上(Batista
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Albuerne N等人,J Med Oncol 2018,1:4)。这些研究已使得能够了解在其局部的或通过静脉内途径的施用之后，标识为SEQ ID No:1的肽的药物代谢动力学和生物分布，以及安全剂量范围和与处于调查研究中的药物相联系的毒性(Solares AM等人,BMC Cancer 2019,9(1):146)(Sarduy MR等人,Br J Cancer 2015,112:1636
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43)。
[0005]许多年来，在肿瘤性疾病的控制中牵涉机体的自身免疫系统是临床免疫学家和肿瘤学家的最大愿望。与该想法相符，免疫疗法作为有希望的选项而呈现，其正在通过发现和开发激活和稳固在癌症患者中的抗肿瘤免疫的新型方法而使癌症治疗发生革命性巨变(Zugazagoitia J等人,Clin Ther 2016,38(7):1551
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1566)(Yang Y.JClin Invest 2015,125(9):3335
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3337)。
[0006]目前，用于治疗癌症的主要免疫疗法选项为：单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、用
于癌症的疫苗、基于细胞疗法的免疫疗法(Kenderian SS等人,Biol Blood Transplant 2017,23:235
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246)(Ruella M和Kenderian SS.BioDrug 2017,31(6):473
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481)。此外，存在其他非特异性免疫疗法，其以一般方式激活免疫系统，并且这因此可以攻击肿瘤细胞(Klener P Jr等人,Curr Pharm Biotechnol 2015,16(9):771
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781)(Lee VC.P&T 2017,42(6):375
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383)。虽然化学治疗药物和放射疗法对于细胞免疫不具有直接的刺激效应，但是现在已经知晓这些方法中的一些可以通过在肿瘤细胞中诱导免疫原性细胞死亡来间接地增加它。在过去的几年中，诱导免疫原性细胞死亡的药物的数目已经增加。这些药物包括：蒽环类(多柔比星(DOX)、表柔比星、伊达比星)、奥沙利铂、环磷酰胺、硼替佐米、米托蒽醌和博来霉素(Garg AD等人,Oncoimmunology 2017,6(12):e1386829)。另外，物理治疗方法(例如，放射疗法、基于金丝桃素的光动力学疗法和施加高流体静力学压力)以及使用某些溶瘤病毒和微管抑制剂也诱导这种类型的死亡(Li X.Tumori Jornal 2018,104(1):1
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8)。
[0007]过去，坏死是唯一的被认为具有免疫原性的细胞死亡类型，其中产生不希望的炎症反应，这归因于几种细胞内因子、细胞因子和其他炎症介质的快速释放(Rock KL和Kono H.Annu Rev Pathol 2008,3:99
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126)。相反地，从免疫学观点来看，凋亡被认为是主要耐受原性的或沉默的生理学细胞死亡过程(Matzinger P.Science 2002,296:301
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305)。在晚期凋亡期间，细胞被巨噬细胞和其他吞噬细胞快速地和特异性地识别，这是由于在膜上几种“吃我”类型的信号(例如，钙网蛋白(CRT)、Erp57和HSP90)的表达(Hou W等人,Cell Death and Disease 2013,4,e966)，和“不要吃我”类型的信号(例如，CD47的表达)的同时抑制(Liu X等人,Jornal of Hematology&Oncology 2017,10:12)。后者为一种在肿瘤细胞中表达的分子，并且已被认为是关于肿瘤逃避的免疫检查点，因为它构成关于巨噬细胞和树突细胞的抗吞噬信号(Tong B和Wang M.Future Oncol.2018,14(21):2179
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2188)(Weiskopf K等人,Science 2013,341(6141):88
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91)。
[0008]与经典的耐受原性凋亡相比较，免疫原性死亡激活宿主的免疫系统并且增加对于免疫疗法的免疫应答，例如对于基于树突细胞的癌症疫苗的应答(Vandenberk L等人,Front Immunol 2016,6:663)。事本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.标识为SEQ ID No:1的肽在制备药剂中的用途，所述药剂用于诱导由免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤和抗病毒免疫。2.权利要求1的用途，其中所述抗肿瘤和抗病毒免疫的诱导包括树突细胞的体内和体外激活和分化。3.权利要求1的用途，其中所述抗肿瘤免疫的诱导包括在肿瘤部位处增强NK细胞的细胞毒性活性或细胞毒性T细胞的活性。4.权利要求1的用途，其中所述抗肿瘤免疫的诱导包括将免疫抑制性的肿瘤微环境逆转为免疫刺激性的肿瘤微环境。5.权利要求1的用途，其中所述抗肿瘤和抗病毒免疫的诱导包括增加促炎细胞因子的分泌。6.权利要求1的用途，其中所述抗病毒免疫的诱导包括增强针对病毒抗原的特异性体液免疫应答。7.用于治疗癌症或病毒感染的方法，其特征在于，向有此需要的个体施用治疗有效量的药剂以诱导由免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤和抗病毒免疫，其中所述药剂包含标识为SEQ ID No:1的肽。8.权利要求7的方法，其中所述抗肿瘤和抗病毒免疫的诱导包括树突细胞的体内和体外激活和分化。9.权利要求7的方法，其中所述抗肿瘤免疫的诱导包括在肿瘤部位处增强NK细胞的细胞毒性活性或细胞毒性T细胞的活性。10.权利要求7的方法，其中所述抗肿瘤免疫的诱导包括将免疫抑制性的肿瘤微环境逆转为免疫刺激性的肿瘤微环境。11.权利要求7的方法，其中所述抗肿瘤和抗病毒免疫的诱导包括增加促炎细胞因子的分泌。12.权利要求7的方法，其中所述抗病毒免疫的诱导包括增强针对病毒抗原的特异...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：遗传工程与生物技术中心，
类型：发明
国别省市：