治疗肾脏疾病和纤维化的组合物和方法技术

本公开涉及含氮杂芳基类似物、制备含氮杂芳基类似物的方法以及使用这些类似物来治疗肾脏疾病、纤维化病症和再灌注损伤的方法。本说明书摘要旨在作为用于在特定领域中进行检索目的的扫描工具，并且不旨在限制本公开。并且不旨在限制本公开。并且不旨在限制本公开。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肾脏疾病和纤维化的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月2日提交的美国申请63/087,168的权益，该申请的内容据此以引用的方式整体并入。


[0003]本公开涉及治疗和/或预防肾脏疾病、顺铂诱导的耳毒性和纤维化的方法，所述方法包括将药学有效量的具有本文公开的式的化合物施用于受试者。

技术介绍

[0004]维持线粒体功能对于许多细胞类型(包括心肌细胞、肝细胞、肾细胞和神经元)的健康和存活是至关重要的。已经证明，线粒体质量控制异常是肾脏疾病和纤维化(Schapira,A.H.Mitochondrial disease.Lancet379,1825
‑
1834,(2012)；Chen,Y.和Dorn,G.PINK1
‑
Phosphorylated Mitofusin
‑
2Is a Parkin Receptor for Culling Damaged Mitochondria.Science 340,471
‑
475,(2013)；Li等人，Mitochondrial dysfunction in fibrotic disease.Cell Death Discovery 6,80(2020))，以及局部缺血/再灌注损伤(例如，Wang和Zhou.Mitochondiral quality control mechanisms as molecular targets in cardiac ischemia
‑
reperfusion injury.Acta Pharmaceutica Sinica B.In press.(2020))的发展的重要因素。线粒体激酶，即PTEN诱导的激酶1(PINK1)通过对单个线粒体水平的损伤作出反应而在线粒体质量控制过程中发挥重要作用。PINK1通路也与线粒体生物发生的诱导有关，而且至关重要的是，与线粒体诱导的细胞凋亡的减少有关。参见，例如，Narendra,D.P.等人PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin.PLoS Biol 8,e1000298(2010)；Wang,X.,(2011).等人PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility.Cell147,893
‑
906,(2011)，以及Shin,J.H.等人PARIS(ZNF746)repression of PGC
‑
1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease.Cell 144,689
‑
702,(2011)。
[0005]肾脏疾病，也称为肾病，通常是肾功能在数月或数年内逐渐丧失，但是更迅速的病例也可以发生(例如，在急性肾损伤中)。肾脏疾病是美国主要的公共卫生问题，最近的估计表明美国有超过2600万成年人患有这种疾病，包括慢性肾脏疾病(CKD)。肾脏疾病的主要原因是糖尿病和高血压，它们占多达三分之二的病例。近年来，由于糖尿病、高血压(高血压病)和肥胖的发病率上升，以及人口老龄化，KD的患病率也有所增加。由于肾脏疾病与心血管疾病是共病，因此心力衰竭是密切相关的健康问题。例如，就CKD而言，患者死于心血管事件的风险增加，因为CKD被认为会加速心脏病的发展(McCullough等人，Chronic kidney diseases,prevalence of premature cardiovascular disease,and relationship to short
‑
term mortality,Am.Heart J.,2008；156:277
‑
283)。
[0006]进行性瘢痕形成(纤维化)是很多慢性炎性疾病的病理特征，是全世界发病和死亡
的重要原因。纤维化以胞外基质组分(例如，胶原蛋白、纤连蛋白)的过量积聚为特征，这种积聚在发炎或损伤组织内和周围形成纤维结缔组织。纤维化可以导致过度生长、硬化和/或瘢痕形成，从而破坏下面的器官或组织的构造。虽然受控组织重塑和瘢痕形成是通过成纤维细胞向成肌纤维细胞的转分化促进的正常伤口愈合过程的一部分，但是由于严重或重复性损伤或伤口愈合失调而导致的过度和持续瘢痕形成(例如，成肌纤维细胞的持续存在)最终可以导致永久性瘢痕形成、器官功能障碍和衰竭，甚至死亡。
[0007]纤维化变化可以发生在血管病症(例如，周边血管疾病、心脏疾病、脑疾病)和所有主要组织和器官系统(例如，肺、肝、肾、心脏、皮肤)中。纤维化病症包括广泛的临床表现，包括多系统病症(诸如系统性硬化症、多灶性纤维硬化症)和器官特异性病症(诸如肺、肝和肾纤维化)(Rosenbloom等人，Ann.Intern.Med.152:159,2010；Wynn,Nat.Rev.Immunol.4:583,2004)。虽然个别纤维化病症的病因和致病机制可以有所不同(例如，局部缺血事件、暴露于化学物质、辐射或感染因子)并且对其了解甚少，但它们都共有胞外基质在受影响组织中的异常和过度沉积的共同特征(Wynn和Ramalingam,Nat.Med.18:1028,2012)。目前，美国市场上没有治疗或预防纤维化病症的有效疗法。
[0008]局部缺血/再灌注(I/R)损伤是指在一段时间的局部缺血(血液供给受限)后血液供给返回组织时导致的组织损伤。血液中氧气和营养物的缺乏会导致一种状况，其中循环恢复导致炎症和氧化损伤，而不是恢复正常功能。局部缺血/再灌注损伤可以与创伤性损伤(包括出血性休克)以及许多其他医学疾患(诸如中风或大血管闭塞)相关，是主要医学问题。具体而言，局部缺血/再灌注损伤在心脏病发作、中风、血管手术后肾衰竭、移植后损伤和慢性排斥以及各种类型的创伤性损伤中至关重要，其中出血会导致器官灌注不足，以及随后的液体复苏期间的再灌注损伤。在很多自身免疫性和炎性疾病中也观察到局部缺血/再灌注损伤，或者由于再灌注和局部缺血事件而导致的损伤。与其他因素无关的是，局部缺血/再灌注损伤导致死亡率增加。
[0009]虽然与线粒体功能障碍相关的病症(包括肾脏疾病、纤维化病症和再灌注损伤)具有严重性和广泛影响，但是能够选择性靶向线粒体激酶PINK1通路并且因此治疗与该通路相关的病症的化合物仍然难以获得。因此，仍然需要能够调节PINK1激酶活性的化合物和组合物及其制备和使用方法。

技术实现思路

[0010]根据本公开的目的，如本文所具体化和广泛描述，在一些实施方案中，本公开涉及可用于治疗肾脏疾病、纤维化病症和再灌注损伤的含氮杂芳基化合物，所述肾脏疾病例如慢性肾脏疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括将有效量的具有以下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者：其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基或C1
‑
C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1并且R3为氢；其中R1选自C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基、C1
‑
C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：其中R
10a
、R
10b
和R
10c
中的每一者当存在时独立地选自氢和C1
‑
C4烷基；其中Q2为N或CH；其中Q3为CH2或NH；其中R2选自C1
‑
C6烷基、
‑
CR
11a
R
11b
Cy1或Cy1；其中R
11a
和R
11b
中的每一者当存在时独立地选自氢、C1
‑
C5烷基和C1
‑
C4羟基烷基；或者其中R
11a
和R
11b
中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
C(O)(C1
‑
C4烷基)、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4氰基烷基、C1
‑
C4羟基烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷基氨基、(C1
‑
C4)(C1
‑
C4)二烷基氨基、
‑
O(CH2)
n
Cy2、
‑
NR
12
(CH2)
n
Cy2和Cy2；其中n当存在时为0、1或2；其中R
12
当存在时选自氢和C1
‑
C4烷基；其中Cy2为C3
‑
C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NO2、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4氰基烷基、C1
‑
C4羟基烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷基氨基和(C1
‑
C4)(C1
‑
C4)二烷基氨基；并且条件是当Q1为CR1，R1为C1
‑
C6卤代烷基并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为
‑
CR
11a
R
11b
Cy1或Cy1，R
11a
和R
11b
中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1
‑
C6卤代烷基，其中所述病症是肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤。2.如权利要求1所述的方法，其中当Cy1存在时，为选自下式表示的结构：
其中m为0或1；其中Z为O、CR
13a
R
13b
或NR
14
；其中R
13a
和R
13b
中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、
‑
OH和C1
‑
C4烷氧基，或者其中R
13a
和R
13b
中的每一者当存在时一起构成＝O；并且其中R
14
当存在时选自
‑
C(O)(C1
‑
C4烷基)、C1
‑
C4烷基和C2
‑
C4烯基；其中R
4a
、R
4b
、R
4c
和R
4d
中的每一者独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NO2、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4氰基烷基、C1
‑
C4羟基烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷基氨基和(C1
‑
C4)(C1
‑
C4)二烷基氨基；并且其中R5当存在时选自氢、
‑
O(CH2)
n
Cy2、
‑
NR
12
(CH2)
n
Cy2和Cy2。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
C(O)(C1
‑
C4烷基)、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4氰基烷基、C1
‑
C4羟基烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷基氨基、(C1
‑
C4)(C1
‑
C4)二烷基氨基。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：
其中m为0或1；其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷氧基或C1
‑
C6卤代羟基烷基；其中Z为CR
13a
R
13b
或O；其中R
13a
和R
13b
中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、
‑
OH和C1
‑
C4烷氧基，或者其中R
13a
和R
13b
中的每一者当存在时一起构成＝O；其中R
4a
、R
4b
、R
4c
和R
4d
中的每一者独立地选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
NO2、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4卤代烷基、C1
‑
C4氰基烷基、C1
‑
C4羟基烷基、C1
‑
C4卤代烷氧基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷基氨基和(C1
‑
C4)(C1
‑
C4)二烷基氨基；并且其中R5选自
‑
O(CH2)
n
Cy2、
‑
NR
12
(CH2)
n
Cy2和Cy2。8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物选自：
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
10.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前已经被诊断患有或怀疑患有所述病症。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述施用是经由口服施用、肠胃外施用、舌下施用、透皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、含服施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用或它们的组合。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述有效量是预防有效量。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，还包括施用有效量的与肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤的治疗相关的药剂。18.如权利要求17所述的方法，其中所述药剂与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关，并且其中所述药剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、尼达尼布、吡非尼酮、自分泌运动因子抑制剂或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂。19.如权利要求18所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。20.如权利要求18所述的方法，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦。21.如权利要求18所述的方法，其中所述PPAR调节剂选自BADGE、EPI
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001、INT
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131、K
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【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：麦托吉宁公司，
类型：发明
国别省市：