与H7N9禽流感易感性相关的标记物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及生物技术领域，具体公开了一种与H7N9禽流感易感性相关的标记物及其应用，本发明专利技术采用病例对照研究方法，从人全基因组水平研究与H7N9禽流感易感性相关的宿主基因，发现17个人MX1基因编码区的稀有变异与人感染H7N9禽流感风险增加相关。其中有14个稀有变异可以使MX1编码的MxA抗病毒蛋白完全失去了的抑制H7N9的能力。H7N9的能力。H7N9的能力。

【技术实现步骤摘要】
与H7N9禽流感易感性相关的标记物及其应用
[0001]本申请是CN113604555A(申请日为2021年08月02日、申请号为
[0002]202110879889.5、专利技术创造名称为与H7N9禽流感易感性相关的标记物及其应用)的分案申请。


[0003]本专利技术涉及生物
，尤其是涉及与H7N9禽流感易感性相关的标记物及其应用。

技术介绍

[0004]禽流感病毒能够跨过物种屏障并感染人类，其中人畜共患甲型禽流感病毒(IAV)感染很少见。研究人员尚未观察到人与人之间禽流感病毒的持续传播，这表明宿主基因起到一定的作用。近十年来，禽流感病毒感染人主要是由H7N9亚型引起的。人畜共患病H7N9病毒已经获得了适应哺乳动物宿主所必需的几个特征，包括改变的HA受体特异性和增强的病毒聚合酶活性。尽管如此，实现禽流感病毒跨物种传播的分子机制仍未完全了解。接触家禽是人感染H7N9的主要风险因素，但职业暴露人群仅占所有病例的7％，表明遗传因素可能在病毒易感性中起作用。
[0005]随着越来越多的与流感病毒复制相关的宿主因子被发现以及测序技术的发展，通过人群研究，目前已经发现一些与H7N9禽流感易感性或疾病严重程度相关的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)。其中，干扰素诱导跨膜蛋白3(Interferon induced transmembrane protein 3,IFITM3)备受关注。IFITM3是潜在的甲型流感病毒复制限制因子，与野生型小鼠相比，IFITM 3基因敲除的小鼠感染流感病毒之后，表现出更严重的临床症状。体外研究表明IFITM3 rs12252
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C编码N端缺失21个氨基酸的蛋白，该截短蛋白失去其抑制流感病毒复制的功能。研究发现IFITM3 rs12252 CC基因型不但与2009甲型H1N1流感的临床重症相关，并且与人感染H7N9禽流感的严重临床结局相关。II型跨膜丝氨酸蛋白酶(Transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)能促进流感病毒复制，并且TMPRSS2基因敲除小鼠能抑制甲型流感(H7N9和H1N1)病毒感染。研究人员进一步发现TMPRSS2的rs2070788G和rs383510T等位基因与人感染H7N9禽流感风险增加相关，同时发现rs2070788GG基因型也与2009年甲型H1N1流感感染重症风险增加相关。而半乳糖凝集素1(Lectin Galactoside
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binding Soluble 1，LGALS1)则具有抑制流感病毒复制作用，研究人员发现rs4820294/rs2899292GG单倍型与人感染H7N9病毒的保护性相关。进一步功能研究表明，LGALS1 rs4820294/rs2899292GG与LGALS1在淋巴母细胞系中的高表达相关。另一项51名H7N9病例和224名H1N1pdm09病例共同分析的研究表明，发现IFITM3 rs12252 CC基因型和TLR3 rs5743313CC基因型与更高的死亡风险相关。课题组前期发现UBXN11 rs189256251CT基因型与H7N9感染相关，并且可以降低血清IFN
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α水平；同时也发现3个HLA等位基因可能与H7N9易感相关。与禽流感致病力相关的宿主基因如表1所示。
[0006]表1
[0007][0008]以往易感基因研究主要关注基因组上常见的高频变异(次等位基因频率(MAF)>5％)或低频变异(0.5％<MAF<5％)。目前发现的禽流感致病力相关的宿主基因SNP，均为通过对人外显子测序数据或已知候选SNP基因分型检测数据分析后发现，并缺乏直接的生物学功能验证。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种与H7N9禽流感易感性相关的标记物及其应用，本专利技术采用病例对照研究方法，从人全基因组水平研究与H7N9禽流感易感性相关的宿主基因，发现人MX1基因编码区的稀有变异与人感染H7N9禽流感风险增加相关。
[0010]第一方面，本专利技术提供了一种与H7N9禽流感易感性相关的标记物，人MX1基因编码区上至少存在以下单个稀有变异的标记物，包括物理位置为42804085处存在一个单核苷酸多态性：C>T；或者物理位置为42807807处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807815处存在一个单核苷酸多态性：A>G；或者物理位置为42807818处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807836处存在一个单核苷酸多态性：C>T；或者物理位置为42807837处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807887处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807900处存在一个单核苷酸多态性：C>T；或者物理位置为
42811623处存在一个单核苷酸多态性：C>A；或者物理位置为42813669处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42813714处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42815794处存在一个单核苷酸多态性：G>C；或者物理位置为42817937处存在一个单核苷酸多态性：C>G；或者物理位置为42817945处存在一个单核苷酸多态性：C>G；或者物理位置为42818000处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42824627处存在一个单核苷酸多态性：T>G；或者物理位置为42824663处存在一个单核苷酸多态性：T>C。
[0011]本专利技术通过对罕见变异(MAF<0.5％)进行基于基因的关联分析，发现MX1基因与人类H7N9感染的关联最强，H7N9患者的MX1基因中发现了总共17种不同的SNV，其MAF<0.5％，而在健康家禽工人中没有发现罕见的MX1基因SNV，因此，说明上述发生了单核苷酸变异的标记物与人人感染H7N9禽流感风险增加相关。
[0012]第二方面，与H7N9禽流感易感性相关的标记物的检测引物组，其特征在于，检测引物组的序列包括SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:34所示。
[0013]第三方面，本专利技术提供上述的标记物在预测人感染H7N9禽流感病毒易感性中的应用。
[0014]第四方面，本专利技术提供检测如上述的标记物的试剂在预测人感染H7N9禽流感病毒易感性中的应用。
[0015]第五方面，本专利技术提供检测如上述的标记物的试剂在制备预测人感染H7N9禽流感病毒易感性产品中的应用。
[0016]更优选地，所述产品包括试剂盒。在此需要说明的是，预测人感染H7N9禽流感病毒易感性产品不仅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种与H7N9禽流感易感性相关的标记物，其特征在于，所述标记物为人MX1基因编码区上的单个稀有变异，所述单个稀有变异为人21号染色体GRCh37.p13版本上物理位置为42807807处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807815处存在一个单核苷酸多态性：A>G；或者物理位置为42807818处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807836处存在一个单核苷酸多态性：C>T；或者物理位置为42807837处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807887处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42807900处存在一个单核苷酸多态性：C>T；或者物理位置为42813714处存在一个单核苷酸多态性：G>A；或者物理位置为42815794处存在一个单核苷酸多态性：G>C；或者物理位置为42817937处存在一个单核苷酸多态性：C>G；或者物理位置为42817945处存在一个单核苷酸多态性：C>G；或者物理位置为42818000处存在一个单核苷酸多态性：G>A。2.与H7N9禽流感易感性相关的标记物的检测引物组，其特征在于，检测引物组的序列由SEQ ID NO:3～SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:21～SEQ ID NO:30所示。3.如权利要求1所述的标记物在预测人感染H7N9禽流感病毒易感性中的应用。4.检测如权利要求1所述的标记物的试剂在预测人感...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒跃龙，陈永坤，王大燕，朱闻斐，杨磊，
申请(专利权)人：中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所，
类型：发明
国别省市：