一种苯并咪唑衍生物及其在医药上的应用制造技术

一种通式(I)或通式(II)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。活性或表达量相关疾病的药物中的应用。活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑衍生物及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
[0003]造血祖细胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen
‑
Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于MAP4K家族成员，是T细胞受体(TCR)的负信号调节剂。TCR的活化会招募并激活HPK1，从而将SLP76蛋白的Ser376氨基酸残基磷酸化，进而使TCR的信号复合体不稳定，最终抑制T细胞的活化与增殖。与野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展现出了更优的T细胞增殖活性及抗肿瘤的免疫性。同时，HPK1激酶缺失的小鼠并未表现出致死性的炎症反应。HPK1成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。因此，有必要开发新型的HPK1抑制剂药物，用于治疗与HPK1相关的肿瘤疾病。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的就是提供一种能够抑制HPK1激酶的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
[0005]本专利技术提供一种通式(I)或通式(II)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
[0006][0007][0008]在通式(I)中的一些实施方案中，Z1、Z2或Z3各自独立地选自S或CR
z
；
[0009]在通式(I)中的一些实施方案中，选自
[0010]在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自C3‑
12
碳环或4至12元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个R
c
取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
[0011]在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自C3‑7单环碳环、C4‑
11
并环碳环、C5‑
11
螺环碳环、C5‑
12
桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个R
c
取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
[0012]在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4
‑
二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并四氢呋喃基、环丙基并四氢吡喃基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并四氢呋喃基、环丁基并四氢吡喃基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并四氢呋喃基、环戊基并四氢吡喃基、环己基并氧杂环丁基、环己基并四氢呋喃基、环己基并四氢吡喃基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并四氢呋喃基、氮杂环丁基并四氢吡喃基、吡咯烷基并氧杂环丁基、吡咯烷基并四氢呋喃基、吡咯烷基并四氢吡喃基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并四氢呋喃基、哌啶基并四氢吡喃基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺四氢呋喃基、环丁基螺四氢吡喃基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺四氢呋喃基、环戊基螺四氢吡喃基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺四氢呋喃基、环己基螺四氢吡喃基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺四氢呋喃基、氮杂环丁基螺四氢吡喃基、吡咯烷基螺氧杂环丁基、吡
咯烷基螺四氢呋喃基、吡咯烷基螺四氢吡喃基、哌啶基螺氧杂环丁基、哌啶基螺四氢呋喃基、哌啶基螺四氢吡喃基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、刚烷基、
[0013]当被取代时，被1至4个R
c
取代；
[0014]在通式(I)中的一些实施方案中，环C选自取代或未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4
‑
二氮杂庚烷基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、
[0015]当被取代时，被1至4个R
c
取代；
[0016]在通式(I)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
环烷基)、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
12
碳环或3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；m选自0、1、2、3或4；通式(II)中的各基团定义如下所述：环A选自苯基或6元杂芳基，所述环A任选被1至4个R
a
取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
a
各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6碳环或3至8元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R1选自H、卤素、氰基、NR
1a
R
1b
、OR
1a
、
‑
S(＝O)2‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
S(＝O)2‑
R
1b
、
‑
C(＝O)
‑
R
1b
、
‑
NR
1a
S(＝O)2‑
R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
R
1b
、C1‑6烷基、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
1a
、R
1b
各自独立的选自H、C1‑6烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
碳环、
‑
C1‑4烷基
‑
3至10元杂环、C3‑
10
碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；X1选自O、S、NR3，X2选自N、CR3；R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
NH(C3‑6环烷基)、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；m选自0、1、2、3；环C选自4
‑
8元杂单环、4
‑
10元杂并环、5
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、C3‑7单环烷基、C4‑
10
并环烷基、C5‑
12
螺环烷基、C7‑
10
桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基，所述环C任选被1至4个R
c
取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；L选自键或C1‑6亚烷基，所述亚烷基中的
‑
CH2‑
单元任选被1至3个选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
L
‑
的基团替换，所述亚烷基中的
‑
CH2‑
任选被1至2个选自卤素、OH、氰基、NH2、＝O、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R2、R
L
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；
环D选自C3‑
10
环烷基或4
‑
10元杂环烷基，所述环D任选被1至4个R
d
取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
c
、R
d
各自独立的选自H、卤素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的取代基所取代；条件是，通式(I)化合物不为或者通式(II)化合物不选自如下结构及其立体异构体之一：2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)中的各基团定义如下所述：环C选自C3‑7单环碳环、C4‑
11
并环碳环、C5‑
11
螺环碳环、C5‑
12
桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个R
c
取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；环D选自C3‑9单环碳环、C4‑
11
并环碳环、C5‑
11
螺环碳环、C5‑
12
桥环碳环、4至7元单环杂环、5至11元并环杂环、5至11元螺环杂环、5至12元桥环杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个R
d
取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；L选自键或C1‑4亚烷基，所述亚烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
z
各自独立地选自H、卤素、氰基、OH、NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R1选自H、卤素、氰基、NR
a1
R
a2
、OR
a1
、
‑
SO2‑
NR
a1
R
a2
、
‑
NR
a1
SO2‑
R
a2
、
‑
SO2‑
R
a2
、
‑
NR
a1
C(＝O)
‑
R
a2
、C1‑4烷基、C3‑6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R
a1
选自H、C1‑4烷基；R
a2
选自H、C1‑4烷基、
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6单环芳环、
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6单环非芳香环、
‑
C1‑2烷基
‑
5至6元芳杂环、
‑
C1‑2烷基
‑
4至8元单环非芳香杂环、C3‑6单环芳环、C3‑6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R2选自H或C1‑4烷基；R3选自H、卤素、氰基、OH、NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R4、R
c
或R
d
各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(C3‑6环烷基)、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；通式(II)中的各基团定义如下所述：R
a
各自独立的选自H、卤素、OH、CN、NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R1选自H、卤素、氰基、NR
1a
R
1b
、OR
1a
、
‑
S(＝O)2‑
NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝O)
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
S(＝O)2‑
R
1b
、
‑
C(＝O)
‑
R
1b
、
‑
NR
1a
S(＝O)2‑
R
1b
、
‑
NR
1a
C(＝O)
‑
R
1b
、C1‑4烷基、C3‑6单环碳环、4至8元单杂环、5
‑
6元杂芳基，所述的烷基、碳环、杂环或杂芳基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R
1a
选自H、C1‑4烷基；R
1b
选自H、C1‑4烷基、
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6单环芳环、
‑
C1‑2烷基
‑
C3‑6单环非芳香环、
‑
C1‑2烷基
‑
5至6元芳杂环、
‑
C1‑2烷基
‑
4至8元单环非芳香杂环、C5‑6单环芳环、C3‑6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R2选自H、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、NH2、氰基、C1‑4烷基的取代基所取代；R3各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代。3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)中的各基团定义如下所述：
环C选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4
‑
二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并四氢呋喃基、环丙基并四氢吡喃基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并四氢呋喃基、环丁基并四氢吡喃基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并四氢呋喃基、环戊基并四氢吡喃基、环己基并氧杂环丁基、环己基并四氢呋喃基、环己基并四氢吡喃基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并四氢呋喃基、氮杂环丁基并四氢吡喃基、吡咯烷基并氧杂环丁基、吡咯烷基并四氢呋喃基、吡咯烷基并四氢吡喃基、哌啶基并氧杂环丁基、哌啶基并四氢呋喃基、哌啶基并四氢吡喃基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺四氢呋喃基、环丁基螺四氢吡喃基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺四氢呋喃基、环戊基螺四氢吡喃基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺四氢呋喃基、环己基螺四氢吡喃基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺四氢呋喃基、氮杂环丁基螺四氢吡喃基、吡咯烷基螺氧杂环丁基、吡咯烷基螺四氢呋喃基、吡咯烷基螺四氢吡喃基、哌啶基螺氧杂环丁基、哌啶基螺四氢呋喃基、哌啶基螺四氢吡喃基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、当被取代时，被1至4个R
c
取代；L选自键或亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；环D选自取代或未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基
螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4
‑
二氮杂庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，当被取代时，被1至4个R
d
取代；通式(II)中的各基团定义如下所述：环B选自苯环或6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R4各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(C3‑6环烷基)、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1‑4烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；环C选自4
‑
7元含氮杂单环、4
‑
10元含氮杂并环、5<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，赵晨飞，袁帅，柴金龙，李凯，唐平明，余彦，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：