一种西罗莫司混悬液制造技术

本发明专利技术提供了一种西罗莫司混悬液，包括西罗莫司、稳定剂、渗透压调节剂、助悬剂、pH调节剂以及水；其中西罗莫司以固体的形式悬浮在所述水中。本发明专利技术提供的吸入混悬液制备工艺简单，选用的辅料适合用于药物中，因此本发明专利技术提供的制剂不仅安全性有保证，生产成本也低。本发明专利技术提供的吸入混悬液可在常温稳定储存，长时间储存后，制剂中西罗莫司的粒径变化较小，杂质含量低。本发明专利技术提供的混悬液的生物利用度远高于口服制剂。高于口服制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种西罗莫司混悬液


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种西罗莫司混悬液。

技术介绍

[0002]西罗莫司，又称雷帕霉素，是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素。研究表明，西罗莫司作为一种mTOR抑制剂，能够感知和整合环境中的多种信号，从而调节免疫细胞的多项功能，包括不同免疫细胞的生长、活化、代谢、增殖、分化、迁移以及生存维持等。mTOR信号通路具有促进物质代谢、参与细胞凋亡、自噬、在多种疾病中扮演着不可忽视的角色。mTOR在各种细胞过程中被激活，比如肿瘤形成、血管生成、胰岛素抵抗、脂肪形成及淋巴细胞活化，在多种癌症及2型糖尿病中表达失调。西罗莫司及其衍生物已经广泛应用于实体瘤、器官移植、自身免疫性疾病等疾病的治疗研究中。
[0003]在临床中，经常会遇到病人会因为病情的原因无法实现口服药物的情况，因此需要通过注射或吸入的方式进行给药，并且药液最好是均一的溶液。但对于西罗莫司，由于其水溶性差，需要加入醇类溶剂来制得均一的液体，如CN106659686A公开了一种用于肺递送的雷帕霉素的水性溶液制剂，该制剂由雷帕霉素、水、乙醇和选自甘油和丙二醇的低分子量多元醇组成。然而西罗莫司在含醇的极性溶剂内极不稳定，如杨国新等在《雷帕霉素互变异构体的分离和鉴定》中公开了雷帕霉素样品溶解在极性溶剂(如低级醇、酮、腈以及它们与水的混合溶液)中时杂质会逐渐增大。因此，这类西罗莫司溶液需要低温保存以抑制杂质产生，但是这中储存方式不仅增加了运输成本，而且也无法确保溶液全程都在低温环境中，这无疑增加了杂质产生的风险，进而影响其安全性。面对该问题，除了用其它物质替换醇类溶剂外也可以使用其它剂型，如WO2016073836A1公开了一种用于肺部递送的雷帕霉素吸入干粉制剂，但该制剂是粉末状的，其使用需患者主动配合吸入，对昏迷患者不适用，并且对于患者而言粉末吸入体验差。因此市场上急需一款新的剂型来满足的临床需求。

技术实现思路

[0004]为了克服上述问题，本专利技术提供了一种西罗莫司混悬液，包括西罗莫司、稳定剂、渗透压调节剂、助悬剂、pH调节剂以及水；
[0005]其中西罗莫司以固体的形式悬浮在所述水中。
[0006]其中本专利技术所指的混悬液是指固体颗粒能稳定悬浮在液体中的制剂。
[0007]优选地，所述混悬液通过肺部给药。
[0008]优选地，所述助悬剂选自聚山梨酯80、司盘80和聚氧乙烯40蓖麻油的一种或几种。
[0009]优选地，所述助悬剂为聚山梨酯80。
[0010]优选地，所述助悬剂的含量为0.01
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0.5g/L；优选为0.1～0.3g/L；更优选为0.2g/L。
[0011]本专利技术通过选择合适的助悬剂以及合适的浓度范围，使得西罗莫司颗粒能够稳定的悬浮在水中，避免加入极性溶剂，从而克服了容易产生杂质的潜在风险，极大地增强了安
全性。而且该混悬液不需要低温保存，降低了储藏、运输的成本。动物试验中，在生物利用度方面，其效果远超口服溶液。另外，由于使用的辅料简单、成本低，有效地降低了生产制造成本。因此，本专利技术提供的悬浮液具有广阔的临床应用前景。
[0012]优选地，所述混悬液中，所述西罗莫司的含量为0.5～10g/L。
[0013]优选地，所述混悬液中，所述西罗莫司的含量为0.5～1g/L。
[0014]优选地，所述混悬液中，所述西罗莫司的含量为1g/L。
[0015]优选地，所述西罗莫司的粒径为1～5μm，优选为2～5μm，更优选为3～5μm。
[0016]对于肺部给药而言，为了雾化颗粒能有效到达肺泡，其粒径应不超过5μm，因此液滴中所包含的西罗莫司颗粒也应不超过5μm。
[0017]优选地，所述混悬液的pH＝4～6。优选为pH＝4.5～6。
[0018]优选地，渗透压为260～320mOsmol/kg。优选为280～290mOsmol/kg。
[0019]优选地，所述混悬液中含有所述渗透压调节剂的量满足所述混悬液的渗透压值。
[0020]优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和丙二醇中的一种或几种。
[0021]本领域技术人员可以理解的是，混悬液中渗透压调节剂用于调节制剂的渗透压，从而能够使雾化后的制剂能够透过肺进入体内，混悬液的渗透压合适范围为260～320mOsmol/kg，该范围可以通过渗透压调节剂的加入量来进行调节，并且不同的渗透压调节剂所需的量也不同，本领域技术人员为了得到所需的渗透压，可依据现有技术，调节制剂中渗透压调节剂的含量。在现有技术中，常用的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、葡萄糖和丙二醇。
[0022]优选地，所述混悬液中含有所述pH调节剂的量满足所述混悬液的pH值。
[0023]优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲对、磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠缓冲对、醋酸
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醋酸钠缓冲对中的一种或几种；
[0024]优选地，所述pH调节剂枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲对。
[0025]本领域技术人员可以理解的是，根据所需的pH，依据现有技术，通过调节制剂中pH调节剂的含量得到对应的pH值，并且可以理解的是不同的pH调节剂为得到同一pH值所需要的量不一定相同。在现有技术中，常用的pH调节剂包括但不限于枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲对、磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠缓冲对、醋酸
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醋酸钠缓冲对。
[0026]优选地，所述稳定剂为金属螯合剂，优选为乙二胺四乙酸或/和其盐。
[0027]优选地，所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠和/或乙二胺四乙酸二钙。
[0028]优选地，所述混悬液中，所述稳定剂含量为0.1g/L～0.5g/L；或者0.1g/L～0.2g/L；或者为0.1g/L；或者为0.2g/L。
[0029]本专利技术还提供了一种将所述的混悬液用于制备抗微生物药物、抗肿瘤药物、抗病毒药物或免疫抑制剂的用途。
[0030]本专利技术还提供了一种肺部给药系统，包括肺部给药设备以及设备内含有所述的混悬液。
[0031]本专利技术还提供了一种制备用于肺部给药的西罗莫司混悬液的方法，包括以下步骤：
[0032]步骤1：将稳定剂、渗透压调节剂、助悬剂、pH调节剂以及符合用于吸入制剂的水混合形成均一的溶液A；
[0033]步骤2：在溶液A中加入西罗莫司，用高速剪切乳化机进行分散形成混悬液B；
[0034]步骤3：将得到的混悬液B进行封装后得到西罗莫司混悬液。
[0035]优选地，所述西罗莫司的粒径为1～5μm，优选为2～5μm，更优选为3～5μm；
[0036]优选地，所述粒径为D90粒径。
[0037]优选地，所述助悬剂选自聚山梨酯80、司盘80和聚氧乙烯40蓖麻油的一种或几种；
[0038]优选地，所述助本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西罗莫司混悬液，其特征在于：包括西罗莫司、稳定剂、渗透压调节剂、助悬剂、pH调节剂以及水；其中西罗莫司以固体的形式悬浮在所述水中。2.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于：所述助悬剂的含量为0.01
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0.5g/L；或者为0.1～0.3g/L；或者为0.2g/L。3.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于：所述混悬液中，所述西罗莫司的含量为0.5～10g/L；或者为0.5～1g/L；或者为1g/L。4.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于：所述助悬剂选自聚山梨酯80、司盘80和聚氧乙烯40蓖麻油的一种或几种。5.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于：所述西罗莫司的粒径为1～5μm，或者为2～5μm，或者为3～5μm。6.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于：所述混悬液的pH＝4～6，渗透压为260～320mOsmol/kg。7.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于：所述pH调节剂选自枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲对、磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠缓冲对、醋酸
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醋酸钠缓冲对中的一种或几种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和丙二醇中的一种或几种；所述稳定剂为金属螯合剂，优选为乙二胺四乙酸或/和其盐。8....

【专利技术属性】
技术研发人员：马国振，赵新，杨艳春，徐金勇，胡坚，张薇，
申请(专利权)人：杭州微致生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：