一种盐酸美金刚的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸美金刚的制备方法。本发明专利技术以卤代二甲基金刚烷为起始原料，以无水N,N

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸美金刚的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种盐酸美金刚的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸美金刚(memantine hydrochloride)，又名1
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氨基
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷胺盐酸盐、美金刚胺盐酸盐，由德国Merz公司开发的一种低中度亲和力、电压依赖性和非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。因此，盐酸美金刚巨大的经济和社会效益潜力。
[0003]盐酸美金刚常见的合成方法主要有尿素法(CN1594277A)、乙腈法(CN102432473A)、甲酰胺法(Huber F A，Gallo G，Faveri C D.Process for the manufacture of memantine and inrermediate product：WO，2009115334A2[P].2009
‑
09
‑
24.)、硝化法(黄彬，敖桂珍，于健.盐酸美金刚的合成工艺改进[J].中国药业，2009，18(22)：17
‑
18.)等，但尿素法1
‑
溴
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷与尿素反应难度较大，反应收率低于70％，产业生产成本较高；乙腈法中使用浓硫酸及有机酸反应，反应剧烈，毒性大，且收率不高；甲酰胺法在反应过程中会产生大量红棕色有毒气体NO2，后处理复杂；硝化法过程中需要经Pd/C催化氢化，存在较大的危险性，且时间较长成本高。目前现有的合成方法都不同程度的存在生产成本高、对人体危害大、收率低等问题。

技术实现思路

[0004]针对上述问题，本专利技术提供了一种原料为商业通用化学品、高收率、合成成本低、运用活性催化剂催化、反应路线及时间短、对人体危害小的盐酸美金刚的制备方法。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]一种盐酸美金刚的制备方法，具体步骤如下：
[0007](1)卤代二甲基金刚烷溶于无水N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入氧化银和三乙胺，升温通入氨气氨化，待反应完毕后降至室温抽滤得滤液；
[0008](2)滤液冷却至室温后，加入浓盐酸，室温搅拌，抽滤，滤饼干燥得盐酸美金刚。
[0009]反应方程式如式I所示：
[0010][0011]优选地，在步骤(1)中，通入氨气时温度为80～85℃，压力为0.5MPa。
[0012]优选地，在步骤(1)中，反应时间为5～6h。
[0013]优选地，所述步骤(1)中，以质量比计，卤代二甲基金刚烷：无水N,N
‑
二甲基甲酰胺＝1：4.5～5.5。
[0014]优选地，所述步骤(1)中，以摩尔比计，卤代二甲基金刚烷：三乙胺＝1：1.0～1.1。
[0015]优选地，所述步骤(1)中，以质量比计，卤代二甲基金刚烷：氧化银＝1：0.01～0.05。
[0016]优选地，在步骤(1)中，所述卤代二甲基金刚烷为1
‑
氯
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷或1
‑
溴
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷。
[0017]优选地，所述步骤(2)中，以质量比计，卤代二甲基金刚烷：浓盐酸＝1：5～6；所述浓盐酸浓度为35％～38％。
[0018]优选地，所述步骤(2)中，搅拌时间为1h。
[0019]本专利技术的有益效果如下：
[0020](1)本专利技术提供了一种制备盐酸美金刚的新方法，合成路线中避免使用乙腈、乙醚等对环境及人体有较大危害的试剂，本方法所用溶剂基本无毒，原料普遍且毒性小，价格低廉，生产成本低；
[0021](2)本专利技术合成路线短，运用活性催化剂催化，简单易操作，不需进行纯化，减少操作步骤，产品稳定性高，且生产过程中无高污染气体及副产物产生，相对安全环保，适合大规模工业化生产；
[0022](3)通过筛选通入氨气时的反应温度和压力以及所用试剂，提高产品纯度和收率；反应温度高于85℃，副产物增多，温度低于80℃，反应时间会延长；压力高于0.5MPa容易产生杂质，压力低于0.5MPa反应慢或者不反应；使用其他试剂的最终产物收率和纯度均不如本方法所用试剂。采用本方法制备的最终产物总收率可达80％以上，纯度可达98％以上。
具体实施方式
[0023]下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述，实施例所用浓盐酸的浓度均为36％，下面不做过多赘述。
[0024]实施例1
[0025]向高压釜中加入无水N,N
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二甲基甲酰胺(995.5g)和1
‑
氯
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷(199g)，再避光加入氧化银(2.13g)和三乙胺(101.8g)，然后升温至80℃，压力控制在0.5MPa，通入氨气，反应5.5h，反应完毕后，停止通氨气，降温，抽滤得滤液；待滤液冷却后加入浓盐酸(1000g)，室温搅拌1h后抽滤，滤饼干燥得到178g盐酸美金刚，收率82.4％，纯度98.2％。所得产物颜色状态：白色粉末，熔点：292℃。1H
‑
NMR(CDC13)：0.85(s，6H)，1.15(m，2H)，1.26(q，J＝12.5Hz，4H)，1.65(d，J＝11.5Hz，4H)，1.85(s，2H)，8.27(s，3H)。
[0026]实施例2
[0027]向高压釜中加入无水N,N
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二甲基甲酰胺(899.6g)和1
‑
氯
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷(199g)，再避光加入氧化银(5.97g)和三乙胺(110.9g)，然后升温至85℃，压力控制在0.5MPa，通入氨气，反应5h，反应完毕后，停止通氨气，降温，抽滤得滤液；待滤液冷却后加入浓盐酸(1095g)，室温搅拌1h后抽滤，滤饼干燥得到181g盐酸美金刚，收率83.9％，纯度98.4％。
[0028]实施例3
[0029]向高压釜中加入无水N,N
‑
二甲基甲酰胺(1091.2g)和1
‑
氯
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷(199g)，再避光加入氧化银(9.91g)和三乙胺(105.6g)，然后升温至83℃，压力控制在
0.5MPa，通入氨气，反应6h，反应完毕后，停止通氨气，降温，抽滤得滤液；待滤液冷却后加入浓盐酸(1191g)，室温搅拌1h后抽滤，滤饼干燥得到183g盐酸美金刚，收率84.8％，纯度98.5％。
[0030]实施例4
[0031]向高压釜中加入无水N,N
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二甲基甲酰胺(1095.4g)和1
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溴
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)卤代二甲基金刚烷溶于无水N,N
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二甲基甲酰胺中，再加入氧化银和三乙胺，升温通入氨气，开始反应，待反应完毕后降温抽滤得滤液；(2)滤液冷却后，加入浓盐酸，室温搅拌，抽滤，滤饼干燥得盐酸美金刚。2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，通入氨气时温度为80～85℃，压力为0.5MPa。3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应时间为5～6h。4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以质量比计，卤代二甲基金刚烷：无水N,N
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二甲基甲酰胺＝1：4.5～5.5。5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：向萍萍，王五普，高磊磊，李占江，刘性博，
申请(专利权)人：山东轩鸿生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：