稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用，具体地，本发明专利技术公开了式(

【技术实现步骤摘要】
稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术主张如下优先权：
[0002]CN201910892032.X，申请日为2019年09月20日，
[0003]CN201911129688.2，申请日为2019年11月18日，
[0004]CN201911157939.8，申请日为2019年11月22日，
[0005]CN202010054188.3，申请日为2020年01月17日，
[0006]CN202010102546.3，申请日为2020年02月19日，
[0007]CN202010230303.8，申请日为2020年03月27日，
[0008]CN202010306926.9，申请日为2020年04月17日，
[0009]CN202010367694.8，申请日为2020年04月30日，
[0010]CN202010967317.8，申请日为2020年09月15日。


[0011]本专利技术涉及式(
Ⅰ‑
B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为KRAS抑制剂的应用。

技术介绍

[0012]约3成左右癌症患者有RAS基因突变。在癌症基因的研究中，科学家早在20多年前已发现，RAS基因是包括肺癌、大肠直肠癌与胰腺癌等癌症的关键基因。
[0013]在美国，死亡率最高的三种癌症(胰腺癌、结直肠癌和肺癌)也恰好是RAS突变最多见的三种癌症，分别占这三种癌症患者数的95％、52％和31％。在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，KRAS突变占绝对多数，而NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。
[0014]KRAS基因在亚洲人群中突变率为10
–
15％，KRAS在许多癌症中会发生突变，是主要癌基因之一。KRAS突变型肿瘤是最具潜在靶向性的非小细胞肺癌分子亚型(NSCLC)，其突变率在非小细胞肺癌(NSCLC)中约为15％
‑
25％。在NSCLC的病例中，KRAS突变主要发生在12和13号密码子。最常见的密码子变异约占KRAS突变型NSCLCs的39％，是KRAS
‑
G12C突变。
[0015]在肺腺癌中，KRAS基因的阳性概率占到了1/5
‑
1/4，仅次于EGFR的阳性突变的概率。靶向抑制剂的缺乏使得KRAS阳性的非小细胞肺癌患者无论是在治疗还是预后都十分困难。《2013年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肺癌患者在接受EGFR
‑
TKI治疗之前，必须进行KRAS基因检测，根据检测结果来决定是否使用EGFR
‑
TKI靶向药物作为临床治疗措施。如果KRAS基因发生了突变，则不建议病人使用EGFR
‑
TKI进行分子靶向治疗。
[0016]据汤森路透竞争情报药物数据库(Cortellis For CI)，目前各种与RAS基因/蛋白直接相关的药物数共有162个(数据查询时间2016年8月18日)，其中KRAS小分子药物有18个，其中包括10个KRAS GTP酶抑制剂，4个KRAS基因抑制剂，2个KRAS GTP酶调节剂和2个KRAS基因调节剂；目前临床在研的该类药物有1个。另外，首个KRAS抑制剂安卓健已进入美国FDA二期临床试验，阿斯利康研发的针对KRAS下游通路MEK的抑制剂司美替尼也在进行二
期临床试验。KRAS突变是最重要的肿瘤驱动基因。这一部分突变病例在胰腺癌、肺癌及直肠胃癌中均占有一定比例。目前尚无作用于该靶点的特异性靶向药物。因此，该项目具有重要的医学研究价值和临床应用价值，对国人的医疗价值更大。开发KRAS
‑
G12C小分子药物，其分子机制已基本阐明，药物分子结构和药效作用在现有试验条件下得到验证，具备高活性特征和成药的可能性。

技术实现思路

[0017]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式(
Ⅰ‑
B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
[0018][0019]其中，
[0020]R1、R2分别独立地选自H、卤素和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R取代；
[0021]R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、3～6元杂环烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基
‑
O
‑
和C3‑6环烷基
‑
O
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、3～6元杂环烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基
‑
O
‑
或C3‑6环烷基
‑
O
‑
任选被1、2或3个R取代；
[0022]R4分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
[0023]R5选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基
‑
、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基
‑
、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
[0024]L1选自
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
和
‑
S(＝O)2‑
；
[0025]R6选自H、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、3～6元杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基和C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、3～6元杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基或C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
任选被1、2或3个R取代；
[0026]R7分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
‑
C(＝O)
‑
OH、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(
Ⅰ‑
B)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1、R2分别独立地选自H、卤素和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R取代；R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、3～6元杂环烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基
‑
O
‑
和C3‑6环烷基
‑
O
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、3～6元杂环烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基
‑
O
‑
或C3‑6环烷基
‑
O
‑
任选被1、2或3个R取代；R4分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；R5选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基
‑
、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基
‑
、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；L1选自
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
和
‑
S(＝O)2‑
；R6选自H、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、3～6元杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基和C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、3～6元杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基或C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
任选被1、2或3个R取代；R7分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
‑
C(＝O)
‑
OH、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑‑
、
‑
C(＝O)
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
或
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；T1、T2分别独立地选自N和
‑
C(R8)
‑
；R8选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；R9选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6杂烷基任选被1、2或3个R取代；R
10
选自H、卤素、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷氨基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氨基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂环烷、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
和5～6元杂环烷基
‑
O
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6杂环烷、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
或5～6元杂环烷基
‑
O
‑
任选被1、2或3个R
’
取代；R
’
选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；环A独立地选自C6‑
10
芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；n选自0、1、2、3或4；m选自0、1、2、3或4；D1选自O；Y选自N、CH或C；为且当为时，R2、R
10
不存在；为当中为时，X1、X2分别独立地选自
‑
N＝、
‑
C(R7)＝和
‑
C(R7)2‑
C(R7)＝；当中为时，X1、X2分别独立地选自单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、S(＝O)、S(＝O)2、
‑
N(R6)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(R7)2‑
和
‑
C(R7)2‑
C(R7)2‑
；且，Y不能同时连接两个当Y与R9之间的键为时，R9不存在；上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C1‑6杂环烷基包含1、2或3个独立选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
和N的杂原子或杂原子团。2.式(
Ⅰ‑
A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1、R2分别独立地选自H、卤素和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R取代；R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、3～6元杂环烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基
‑
O
‑
和C3‑6环烷基
‑
O
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、3～6元杂环烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基
‑
O
‑
或C3‑6环烷基
‑
O
‑
任选被1、2或3个R取代；R4分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷
基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；R5选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基
‑
、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基
‑
、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；L1选自
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
和
‑
S(＝O)2‑
；R6选自H、CN、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、3～6元杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基和C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、3～6元杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基或C3‑6环烷基
‑
C(＝O)
‑
任选被1、2或3个R取代；R7分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
‑
C(＝O)OH、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
或
‑
C1‑6烷基
‑
3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；T1、T2分别独立地选自N和
‑
C(R8)
‑
；R8选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6杂环烷、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
和5～6元杂环烷基
‑
O
‑
，所述C1‑6烷基、C1‑6杂环烷、C3‑6环烷基、5～6元杂环烷基、C3‑6环烷基
‑
O
‑
或5～6元杂环烷基
‑
O
‑
任选被1、2或3个R
’
取代；R
’
选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；环A独立地选自C6‑
10
芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；n选自0、1、2、3或4；为且当为时，R2不存在；为当中为时，X1、X2分别独立地选自
‑
N＝、
‑
C(R7)＝和
‑
C(R7)2‑
C(R7)＝；当中为时，X1、X2分别独立地选自单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、S(＝O)、S(＝O)2、
‑
N(R6)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(R7)2‑
和
‑
C(R7)2‑
C(R7)2‑
；上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C1‑6杂环烷基包含1、2或3个独立选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭淑春，范珺，刘洋，包方，彭建彪，郭海兵，
申请(专利权)人：江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：