一种用于大段骨缺损修复的高粘性复合凝胶植入材料及其制备方法技术

本发明专利技术属于医用材料技术领域，具体公开了一种用于大段骨缺损修复的高粘性复合凝胶植入材料及其制备方法，所述材料包括双网络水凝胶，以及包裹在双网络水凝胶中的促血管生成药物和负载了促成骨药物的pH响应型有机金属框架杂化材料，所述双网络水凝胶包括聚丙烯酰胺、聚多巴胺和丝素蛋白，所述杂化材料通过pH响应在偏酸性条件下裂解释放促成骨药物。本发明专利技术将具有良好粘附性能和机械性能的双网络水凝胶与具有可编程性药物释放能力的pH响应型有机金属框架杂化材料相结合，实现了促血管生成药物的持续自然释放与促成骨药物的延迟缓慢释放，能匹配骨愈合过程中的血管

【技术实现步骤摘要】
一种用于大段骨缺损修复的高粘性复合凝胶植入材料及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医用材料
，具体涉及骨组织工程材料领域，特别是涉及一种用于大段骨缺损修复的高粘性复合凝胶植入材料及其制备方法。

技术介绍

[0002]骨缺损是指创伤或手术引起的骨基质短缺，通常导致骨不连、愈合延迟或缺乏愈合，以及局部身体功能障碍。大型节段性骨缺损，或称“临界大小”的骨缺损(指骨周损失超过50％的缺损区)是骨愈合中的一种极端情况，被证明直接影响血管重建和骨组织分化，通常被认为不会自动愈合，需要人工手术干预。自体骨移植因其良好的组织相容性、非免疫原性、大量的自体祖细胞和良好的骨传导性被认为是大段骨缺损治疗的金标准，但二次手术和可用骨量有限等问题限制了大型骨缺损的重建。其他治疗方式如同种异体骨移植和异种骨移植，可以在一定程度上弥补自体骨量的不足，提供生长因子，具有一定成骨诱导作用，但仍存在感染、移植物排斥和早期吸收的问题；已经运用至临床的陶瓷骨替代物虽已克服了上述限制，具有高度的生物相容性和骨传导性，但该材料的脆性阻碍了成形性，限制了它们作为简单几何形状的小缺陷的填充物的使用；除此以外，上述材料粘附能力的不足对于骨组织的复位与愈合也存在巨大阻碍作用。
[0003]近年来，骨组织工程技术与材料快速发展，水凝胶被认为是很好的候选材料，因为它们与天然细胞外基质相似，具有良好的生物相容性，而且易于功能化。而理想的骨组织工程材料应具有以下特征：
①
良好的粘附性能与机械性能，能够适应骨缺损的局部特征，承受剪切力和拉力；
②
良好的生物相容性，无细胞毒性，无免疫排斥反应；
③
良好的生物可降解性，具有可控的降解速率，降解速度与成骨过程相匹配；
④
具有相互连接的三维多孔支架结构，有利于血管形成、细胞生长、迁移和分化；
⑤
含有促进成骨或成管的细胞因子或药物等活性成分，刺激细胞黏附、增殖和分化，促进新骨形成。随着材料学的发展，骨组织工程材料的种类也在不断增多，其中主要包括生物医用金属材料、无机非金属材料、高分子材料和复合材料等，其中很多材料已在动物模型和临床研究中取得了显著效果。综上，大段骨缺损的治疗是外科临床的一大难点，急需寻求一种新型的具有良好粘附性能和机械性能，且生物相容性好、成骨能力强的植入材料来替代传统固有缺陷的骨组织工程材料，尽可能稳定损伤区域，释放与血管生成和成骨过程相匹配的活性分子，有效修复大段骨缺损。

技术实现思路

[0004]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种用于大段骨缺损修复的高粘性复合凝胶植入材料及其制备方法，通过构建具有良好粘附性能和机械性能的新型双网络水凝胶与具有可编程性药物释放能力的有机金属框架杂化材料，并相互结合，以匹配成骨细胞的活化期，实现可编程性的治疗性药物运输策略，从成管
‑
成骨两方面加快组织再生的质量和速度，有效修复大段骨缺损。
[0005]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术第一方面提供一种高粘性复合凝胶植入材料，包括双网络水凝胶、促血管生成药物和负载了促成骨药物的pH响应型有机金属框架杂化材料；所述双网络水凝胶包括聚丙烯酰胺、聚多巴胺和丝素蛋白，用于包裹所述促血管生成药物和所述负载了促成骨药物的pH响应型有机金属框架杂化材料；
[0006]所述负载了促成骨药物的pH响应型有机金属框架杂化材料通过pH响应在偏酸性条件下裂解释放促成骨药物；
[0007]所述促血管生成药物用于促进血管生成，所述促成骨药物用于促进成骨细胞生成与分化。
[0008]于本专利技术的一实施例中，所述双网络水凝胶包括第一网络和第二网络，所述聚丙烯酰胺与聚多巴胺通过化学交联作用相互缠绕形成第一网络，所述丝素蛋白作为第二网络，与所述第一网络结构之间通过物理交联相互缠绕，且所述丝素蛋白与所述聚丙烯酰胺和聚多巴胺之间通过化学交联作用相互缠绕。
[0009]于本专利技术的一实施例中，所述聚丙烯酰胺与聚多巴胺混合缠绕，通过聚丙烯酰胺上的氨基与聚多巴胺上的酚羟基化学结合形成第一网络，所述丝素蛋白作为第二网络，与所述第一网络之间通过物理交联相互缠绕，且所述丝素蛋白上的羧基与所述聚丙烯酰胺上的氨基化学结合，所述丝素蛋白上的氨基与所述聚多巴胺上的酚羟基化学结合形成具有三维结构的双网络水凝胶材料。
[0010]于本专利技术的一实施例中，所述促血管生成药物为促血管生成因子，所述促血管生成因子选自去铁胺(Deferoxamine，DFO)或血管内皮生长因子(Vascular EndothelialGrowth Factor，VEGF)。
[0011]于本专利技术的一实施例中，所述负载了促成骨生物活性分子的pH响应型有机金属框架杂化材料包括金属有机骨架材料、促成骨生物活性分子和矿化材料，所述促成骨生物活性分子被包裹在所述金属有机骨架材料内部，所述矿化材料包裹在所述金属有机骨架材料外层，所述矿化材料用于中和酸性物质。
[0012]于本专利技术的一实施例中，所述金属有机骨架材料选自类沸石咪唑酯骨架材料，所述类沸石咪唑酯骨架材料选自ZIF
‑
90或ZIF
‑
8。
[0013]于本专利技术的一实施例中，所述矿化材料选自碳酸钙(CaCO3)、磷酸钙(Ca3(PO4)2)、二氧化硅(SiO2)中的任意一种。
[0014]于本专利技术的一实施例中，所述促成骨药物为促成骨生物活性分子，所述促成骨生物活性分子选自骨形态发生蛋白
‑
2(Bone Morphogenetic Protein
‑
2，BMP
‑
2)或转化生长因子
‑
β1(Transforming Growth Factor
‑
β1，TGF
‑
β1)。
[0015]于本专利技术的一实施例中，所述ZIF
‑
90为十二面体结构，其水化颗粒尺寸为292
±
1.0nm。
[0016]于本专利技术的一实施例中，所述负载了促成骨生物活性分子的pH响应型有机金属框架杂化材料为球状纳米颗粒，其水化颗粒尺寸为500
±
10nm。
[0017]于本专利技术的一实施例中，所述双网络水凝胶在骨头上的拉伸粘附力为10000～15000kPa，搭接剪切粘附力为1500～3000kPa；优选地，所述双网络水凝胶在骨头上的拉伸粘附力为12000～14000kPa，搭接剪切粘附力为2000～2700kPa；更优选地，所述双网络水凝胶在骨头上的拉伸粘附力为13000～14000kPa，搭接剪切粘附力为2400～2700kPa。
[0018]于本专利技术的一实施例中，所述双网络水凝胶的可拉伸倍数为6～9倍，优选为7～8倍，优选为7.5倍。
[0019]本专利技术第二方面提供一种根据第一方面所述的高粘性复合凝胶植入材料的制备方法，包括如下步骤：将双网络水凝胶溶解后，加入促血管生成药物和负载了促成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于大段骨缺损修复的高粘性复合凝胶植入材料，其特征在于，包括双网络水凝胶、促血管生成药物和负载了促成骨药物的pH响应型有机金属框架杂化材料；所述双网络水凝胶包括聚丙烯酰胺、聚多巴胺和丝素蛋白，用于包裹所述促血管生成药物和所述负载了促成骨药物的pH响应型有机金属框架杂化材料；所述负载了促成骨生物活性分子的pH响应型有机金属框架杂化材料通过pH响应在偏酸性条件下裂解释放促成骨药物；所述促血管生成药物用于促进血管生成，所述促成骨药物用于促进成骨细胞生成与分化。2.根据权利要求1所述的高粘性复合凝胶植入材料，其特征在于：所述双网络水凝胶包括第一网络和第二网络，所述聚丙烯酰胺与聚多巴胺通过化学交联作用相互缠绕形成第一网络，所述丝素蛋白作为第二网络，与所述第一网络结构之间通过物理交联相互缠绕，且所述丝素蛋白与所述聚丙烯酰胺和聚多巴胺之间通过化学交联作用相互缠绕。3.根据权利要求1所述的高粘性复合凝胶植入材料，其特征在于：所述促血管生成药物为促血管生成因子，所述促血管生成因子选自去铁胺或血管内皮生长因子。4.根据权利要求1所述的高粘性复合凝胶植入材料，其特征在于：所述负载了促成骨生物活性分子的pH响应型有机金属框架杂化材料包括金属有机骨架材料、促成骨生物活性分子和矿化材料，所述促成骨生物活性分子被包裹在所述金属有机骨架材料内部，所述矿化材料包裹在所述金属有机骨架材料外层，所述矿化材料用于中和酸性物质。5.根据权利要求4所述的高粘性复合凝胶植入材料，其特征在于：所述金属有机骨架材料选自类沸石咪唑酯骨架材料，所述类沸石咪唑酯骨架材料选自ZIF
‑
90或ZIF
‑
8；和/或，所述矿化材料选自碳酸钙、磷酸钙、二氧化硅中的任意一种。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁世家，李孟韩，吴海平，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：