用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法技术

本发明专利技术公开了药物制剂，其包含：选自由具有最大平均粒径的齐拉西酮组成的组的化合物；载体；和优选至少两种表面稳定剂。本发明专利技术还包含用该制剂治疗精神病的方法和制备该制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提供持续释放的纳米粒组合物的 可注射储库制剂及方法专利
本专利技术涉及药物活性化合物。本专利技术尤其涉及齐拉西酮(包括齐拉 西酮的纳米粒，尤其是包含一种或多种表面稳定剂的纳米粒)，和包含齐拉西酮纳米粒的制剂。本专利技术包含药物制剂，其包含选自由具有 最大平均粒径的齐拉西酮组成的组的化合物；栽体；和任选包含表面 稳定剂(例如至少两种表面稳定剂)。本专利技术也包含用所述制剂治疗精 神病的方法和制备所述制剂的方法。专利技术背景齐拉西酮为一种已知的化合物，具有以下结构它公开于美国专利号4,831,031和5,312,925中。齐拉西酮具有作 为精神安定剂的实用性，因此尤其适用作抗精神病药物。在目前的实 践中，齐拉西酮被批准以即刻释放(IR)胶囊的形式每天给药两次用于 精神分裂症的急性和长期治疗和用于躁狂症。此外，齐拉西酮可以以 肌内的即刻释放(IR)注射剂形式施用，用于精神分裂症患者焦急不安 的急性控制。非典型抗精神病药物诸如齐拉西酮伴随有副作用(尤其是锥体外系症状(EPS)、过度的或延长的镇静作用和非响应性)的发生率较低， 在治疗难治性患者中具有较大的效能。据认为这些有益的属性与拮抗 D2和5HT2A两种受体有关，这是非典型抗精神病药物的特性。然而， 一个与长期治疗精神分裂症患者相关的主要问题是对药物治疗的不依 从。实际上，据常规认为相当数量的精神分裂症患者对他们的药物治 疗不依从或仅仅部分依从。依从性差可引起精神病态的复发，从而首 先使通过治疗所获得的任何益处无效。在患者不依从是个问题时，药物治疗的长效剂型是合乎需要的。 储库制剂(depot formulation)就是这样的形式，它尤其可以经肌内或皮 下注射给药。储库制剂是特别地配制的，以提供药物从给药部位的緩 慢吸收， 一次用药常常使患者系统内药物的治疗水平保持数天或数周。 因此，包含抗精神病药的储库制剂可适用于增加精神分裂症患者中的 患者依从性。美国专利号6,555,544(2003年4月29日授权)描述了 9-羟基利培 酮的储库制剂。美国专利号6,232,304(2001年5月15日授权)描述了用环糊精类 增溶的齐拉西酮盐，用于即刻释放的肌内注射剂。美国专利号6,150,366(2000年11月21日授权)描述了药物组合 物，其包含结晶性齐拉西酮和载体。美国专利号6,267,989(2001年7月31日授权)描述了不溶于水的 结晶性药物，其吸附了足以维持所限定粒径的量的表面改性剂。美国专利号5，145，684(1992年9月8日授权)描述了低溶解度的结 晶性药物物质，其吸附了足以维持所限定粒径的量的表面改性剂。美国专利号5,510,118(1996年4月23日授权)描述了不用碾磨介 质获得亚微米药物物质的匀化方法。美国专利号5,707,634(1998年1月13日授权)描述了从液体中沉 淀结晶固体的方法。美国专利申请号60/585411(2004年7月1日提交)描述了制备纳米;(f立的高压匀化方法。WO 00/18374(1999年10月1日提交)描述了控制释放的纳米粒组 合物。WO 00/09096(1999年8月12日提交)描述了可注射的萘普生纳米 粒制剂。因此，对于治疗患有精神病或易患精神病的受试者的新药物疗法 依然存在需要，-尤其需要，提供适合疗法的非典型抗精神病药物的长 效形式，该疗法使副作用最少化同时通过简化的给药方案提高患者的 依从性。然而，齐拉西酮的水溶性差。虽然储库抗精神病药可减少复 发的风险，并因此在精神分裂症的治疗中具有导致更大成功率的潜力， 但是用常规储库技术配制能够递送齐拉西酮有效血浆水平的齐拉西酮 储库一直是困难的。将提高患者依从性的储库制剂的其它特性是注射 部位局部耐受性好和给药容易。局部耐受性好意味着注射部位最小程 度的刺激和发炎；给药容易是指施用特定药物制剂的剂量所需要的针 的大小和时间长度。现认为，本专利技术提供齐拉西酮的可接受储库制剂，它是有效的并 具有可接受的注射体积。除了提高患者的依从性和减少复发的风险之 外，齐拉西酮的纳米粒储库制剂与口服胶嚢相比，还可减少全,奉露 齐拉西酮，同时提供足够的暴露以确保功效。专利技术概述一方面，本专利技术涉及包含齐拉西酮或其药学上可接受盐的药物制 剂，其适合用作经肌内或皮下注射施用的储库制剂。在制剂中的齐拉 西酮或齐拉西酮盐具有最大的平均粒径。在一个实施方案中，本专利技术 包含药物制剂，其包含(l)药学上可接受量的选自由齐拉西酮和齐拉西 酮药学上可接受盐的化合物，该化合物具有最大的平均粒径，和(2)药 学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本制剂包含(l)药学上有效 量的选自齐拉西酮及其药学上可接受盐的化合物，该化合物具有最大 的平均粒径；(2)药学上可接受的载体；和(3)至少一种表面稳定剂。在 另一个实施方案中，本制剂包含至少两种表面稳定剂。本专利技术的制剂 可以例如包含一至十种表面稳定剂，优选两至五种表面稳定剂。在另 一个实施方案中，本制剂包含至少两种参面稳定剂或三种表面稳定剂。 在又一个实施方案中，本制剂包含两种'^面稳定剂和填充剂。 在另一个实施方案中，本专利技术包含制备所述制剂的方法。 在另一个实施方案中，本专利技术包含所述组合物作为药剂在治疗精 神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神分裂症性精神病、 与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟 緩和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性精神障碍(例如双 相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、 抑郁症和焦虑症中的用途。在再一个实施方案中，本专利技术包含治疗以下疾病的方法精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神 分裂症性精神病、与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟緩和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性 精神障碍(例如双相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、抑郁症和焦虑症。另一方面，本专利技术涉及齐拉西酮的纳米粒或齐拉西酮药学上可接 受盐的纳米粒。在一个实施方案中，齐拉西酮的纳米粒或药学上可接 受的齐拉西酮盐的纳米粒包含表面稳定剂。在另一个实施方案中，齐 拉西酮的纳米粒或药学上可接受的齐拉西酮盐的纳米粒包含至少两种 表面稳定剂。专利技术详述实施方案的这种详细描述仅仅旨在使本领域的其它技术人员熟知 申请人:的专利技术、其原理、及其实际的应用，以便本领域的其它技术人 员可以以本专利技术的许多形式来修改和应用本专利技术，因为它们可能最好 地适合具体应用的需求。因此，本专利技术不限于本说明书中所述的该实 施方案，并且可以在各方面进行修改。 A.缩写和定义表A-l:缩写<table>table see original document page 9</column></row><table>术语"化合物"是指治疗或诊断剂的形式，其为可注射的储库制剂 的成分。此化合物可以为药物(包括但不限于生物制品诸如蛋白质、肽 和核酸)或诊断药(包括但不限于造影剂)。在一个实施方案中，所述化 合物为晶体性的。在另一个实施方案中，所述化合物为无定形的。在 又一个实施方案中，所述化合物为晶型和无定形的混合物。在另一个 实施方案中，所述化本文档来自技高网...

【技术保护点】
可注射的储库药物制剂，其包含：　　　　ａ）药学上有效量的选自由齐拉西酮游离碱或其药学上可接受的盐组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约２０００纳米；　　　　ｂ）药学上可接受的载体；以及　　　　ｃ）至少两种表面稳定剂；　　　　其中至少一种表面稳定剂吸附在纳米粒的表面上；并且其中表面稳定剂的组合的量有效维持纳米粒的平均粒径。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC沙，PS沙，DR瓦格纳，P维斯尼基，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]