卡谷氨酸原料药及其制备方法技术

本发明专利技术提出了卡谷氨酸原料药及其制备方法，该方法采用小粒度晶种结晶，制备得到卡谷氨酸原料药的体积平均粒径D[4,3]在200～300μm范围内，粒径一致性保持在0.5～0.7范围内。本发明专利技术的卡谷氨酸原料药粒度均一，不易结块，流动性好，质量稳定，无需经过粉碎过筛处理，可以直接用于粉末直压法制备卡谷氨酸片剂，适于工业化生产。工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
卡谷氨酸原料药及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及卡谷氨酸原料药及其制备方法。

技术介绍

[0002]卡谷氨酸(Carglumic acid)，化学名为N
‑
氨基甲酰
‑
L
‑
谷氨酸或(2S)
‑2‑
(氨甲酰氨基)戊二 酸。卡谷氨酸片剂作为儿童和成人肝脏N
‑
乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏所致急性高氨血症 的治疗药物，是一种孤儿药。由于高氨血症的主要患者是儿童，服药量低于成年人，所以 卡谷氨酸片剂通常被制备为刻痕片。刻痕片的好处是一方面可以根据不同用药需求个性化 给药；另一方面，相比于成年人，儿童吞咽固体片剂时有时比较困难，将整片掰成多片可 以解决这方面的问题。
[0003]然而，刻痕片制备过程中，对于制备工艺、原料药等的要求较高，这是因为刻痕片需 要具有较好的均一性、批间差异小、质量稳定，否则掰片后会出现剂量不足或者过量现象， 进而影响药效和安全性。
[0004]现有技术对卡谷氨酸原料药精制，主要采用静置析晶的方法，但这种制备工艺耗费时 间长(通常要过夜)、析晶效率低，并且原料药粒径不均一，粒度大小不可控，容易出现原 料药结块、流动性差的问题，导致在采用粉末直压法制备刻痕片时，出现批间差异大、质 量不稳定的现象。
[0005]因此，目前卡谷氨酸原料药及其制备方法仍有待优化。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发 明提出了卡谷氨酸原料药及其制备方法，本专利技术的卡谷氨酸原料药粒度均一，不易结块， 流动性好，质量稳定，制备方法操作简便，无需经过粉碎过筛处理，损失率低，生产成本 低，适于工业化生产。
[0007]在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种卡谷氨酸原料药。根据本专利技术的一些具体实 施方案，卡谷氨酸原料药的体积平均粒径D[4,3]在200～300μm范围内，优选在200～250μm 范围内，粒径一致性保持在0.5～0.7范围内。专利技术人发现，卡谷氨酸原料药的粒径和一致性 会显著影响卡谷氨酸原料药的流动性、均一性、稳定性，进而，专利技术人经过深入研究获得 了上述粒径和一致性，由此，卡谷氨酸原料药的粒度均一，不易结块，流动性好，质量稳 定。并且，此粒径无需粉碎过筛，损失率低，生产成本低，适于工业化生产。
[0008]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述卡谷氨酸原料药的表面积平均粒径D[3,2]在 90～120μm范围内，优选在94～110μm范围内。由此，卡谷氨酸原料药进一步具有粒度均一、 不易结块、流动性好、质量稳定等优点。
[0009]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述卡谷氨酸原料药的粒径为Dv(90)在 300～500μm，Dv(10)在50～70μm，Dv(50)在100～250μm范围内；优选地，所述卡谷 氨酸原料药的粒径为Dv(90)在390～450μm，Dv(10)在55～65μm，Dv(50)在150～200μm 范围内。由此，卡谷
氨酸原料药进一步具有粒度均一、不易结块、流动性好、质量稳定等 优点。
[0010]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述卡谷氨酸原料药的休止角为15
°
～35
°
，优选为 20
°
～30
°
，进一步优选为25
°
～30
°
。所述卡谷氨酸原料药的卡尔系数为10％～25％，优选为 15％～20％。由此，卡谷氨酸原料药进一步具有粒度均一、不易结块、流动性好、质量稳定 等优点。
[0011]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述卡谷氨酸原料药的晶习为棒状晶体。相对于无 定型粉末，具有上述粒径和一致性范围内的棒状晶体的流动性更好，不容易结块，尤其是 有助于卡谷氨酸片剂的粉末直压法制作。
[0012]在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种制备前面所述卡谷氨酸原料药的方法。根据 本专利技术的一些具体实施方案，所述方法包括：步骤1：提供卡谷氨酸铵盐；步骤2：将所述 卡谷氨酸铵盐溶解在纯化水中，得到卡谷氨酸铵盐溶液，用酸液调节所述卡谷氨酸铵盐溶 液的pH值；步骤3：将晶种加入到步骤2所得溶液中，养晶，收集晶体，得到卡谷氨酸原 料药；其中，所述晶种为卡谷氨酸小粒度晶种，所述卡谷氨酸小粒度晶种的粒径Dv(90) 为50～350μm。
[0013]步骤2中，通过调节pH值以便为后续添加晶种后养晶提供适宜环境。步骤3中，通过 添加晶种，以促进晶核形成，有助于最终的晶体生成。专利技术人意外发现，晶种的粒径大小 会显著影响最终获得的卡谷氨酸原料药的粒度均一性和流动性，当采用Dv(90)为 50～350μm的小粒度晶种，可以使得到的卡谷氨酸原料药的粒度均一性好、流动性高。由此， 根据本专利技术实施例的方法制备的卡谷氨酸原料药粒度均一，不易结块，质量稳定，制备方 法操作简便，无需经过粉碎过筛处理，损失率低，生产成本低，适于工业化生产。
[0014]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述卡谷氨酸小粒度晶种的粒径Dv(90)为100～300μm，进一步优选为150～250μm，最优为200μm。由此，获得的卡谷氨酸原料药的 粒度均一性更好、流动性更高。
[0015]根据本专利技术的一些具体实施方案，步骤1中，所述卡谷氨酸铵盐的制备方法包括：将 所述卡谷氨酸、氨水、醇类物质和水混合至溶解，保温反应后，降温，析晶，得到卡谷氨 酸铵盐。在碱和有机溶剂的作用下，以使卡谷氨酸成盐，有助于后续结晶反应发生。
[0016]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述醇类物质选自碳原子数为1～3的一元醇，优选 甲醇、乙醇或异丙醇的至少之一。以上述一元醇醇类物质作为反溶剂，能够溶解一些杂质。
[0017]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述析晶是在搅拌过程中进行的，搅拌时间为4～7h。 由此，以便使得卡谷氨酸铵盐充分析出，提高收率和纯度。
[0018]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述保温反应的温度为40～50℃，时间为40～90min。 由此，可以充分溶解卡谷氨酸。
[0019]根据本专利技术的一些具体实施方案，步骤2中，所述卡谷氨酸铵盐溶液的浓度在0.1～1g/ml 范围内，所述晶种的添加量为步骤1所得卡谷氨酸铵盐质量的1％～5％。在此浓度范围和晶 种添加量下，有助于卡谷氨酸原料药的析晶，提高得率和纯度，且获得的卡谷氨酸粒度均 一，稳定性好，不易结块。
[0020]根据本专利技术的一些具体实施方案，所述步骤2中pH值为2.0～4.5，优选pH值为2.5～4.0。 所述酸液选自盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸或磷酸中的一种或多种。由此，可以为后续
微镜照片；4
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2为卡谷氨酸的粒径分布图；
[0038]图5为根据本专利技术实施例4制备的卡谷氨酸分析图，其中，5
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1为卡谷氨酸的偏光显 微镜照片；5
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2为卡谷氨酸的粒径分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡谷氨酸原料药，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药的体积平均粒径D[4,3]在200～300μm范围内，粒径一致性保持在0.5～0.7范围内。2.根据权利要求1所述的卡谷氨酸原料药，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药的表面积平均粒径D[3,2]在90～120μm范围内，优选在94～110μm范围内；所述卡谷氨酸原料药的体积平均粒径D[4,3]在200～250μm范围内。3.根据权利要求1～2中任一项所述的卡谷氨酸原料药，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药的粒径为Dv(90)在300～500μm范围内，Dv(10)在50～70μm范围内，Dv(50)在100～250μm范围内，优选地，所述卡谷氨酸原料药的粒径为Dv(90)在390～450μm范围内，Dv(10)在55～65μm范围内，Dv(50)在150～200μm范围内。4.根据权利要求1～3中任一项所述的卡谷氨酸原料药，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药的晶习为棒状晶体。5.一种制备卡谷氨酸原料药的方法，其特征在于，包括：步骤1：提供卡谷氨酸铵盐；步骤2：将所述卡谷氨酸铵盐溶解在纯化水中，得到卡谷氨酸铵盐溶液，用酸液调节所述卡谷氨酸铵盐溶液的pH值；步骤3：将晶种加入到步骤2所得溶液中，养晶，收集晶体，得到卡谷氨酸原料药；其中，所述晶种为卡谷氨酸小粒度晶种，所述卡谷氨酸小粒度晶种的粒径Dv(90)为50～350μm，优选为100～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒敏，张晓，徐婷，吴晓贺，王银虎，李振武，
申请(专利权)人：武汉武药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：