一种阿戈美拉汀的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的合成方法。本发明专利技术将式1所示结构的化合物、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到的式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中继续进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。本发明专利技术简化了操作，提高了反应目标产物的收率和纯度，减少了三废，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种阿戈美拉汀的合成方法。

技术介绍

[0002]阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N
‑
[2
‑
(7
‑
甲氧基萘
‑1‑
基)乙基]乙酰胺，商品名为Valdoxan。是法国Servier公司开发研制的阿戈美拉汀为褪黑素的生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀于2009年2月获欧盟批准上市，用于成人抑郁症的治疗，是抑郁症治疗领域的一个新突破。其创新性在于其独特的作用机制，它是全球首个褪黑素(MT1、MT2)受体激动剂，同时也是5
‑
HT2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀结构如下：
[0003][0004]欧洲专利EP0447285报道了以7
‑
甲氧基
‑1‑
萘满酮为起始原料，经过与溴乙酸乙酯缩合，芳构化，酯水解，酰氯化，氨化，脱水得到7
‑
甲氧基
‑1‑
萘乙腈，再经过氰基还原以及乙酰化得到阿戈美拉汀，路线如下：
[0005][0006]该路线反应步骤多，耗时长，整条路线中使用溶剂多，不利于成品中残留溶剂的测定，成本高、不符合工业化要求。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种阿戈美拉汀的合成方法，本专利技术提供的合成方法步骤简单、三废少，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：
[0010]将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；
[0011][0012]式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；
[0013]将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；
[0014][0015]将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；
[0016][0017]将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。
[0018]优选的，式1中的X为氯、溴或碘，式2中的R为甲基或乙基；
[0019]所述第一碱试剂为碳酸钾；
[0020]式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物的摩尔比为1:0.8～1.5；
[0021]式1所示结构的化合物和第一碱试剂的摩尔比为1:0.5～2.0。
[0022]优选的，所述缩合反应的温度为50～150℃。
[0023]优选的，所述酸溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量百分含量为35～37％；
[0024]式3所示结构的化合物和酸溶液中酸的摩尔比为1:1～10。
[0025]优选的，所述脱羧反应的温度为50～150℃。
[0026]优选的，所述钯催化剂为钯碳，所述钯碳中钯的质量百分含量为5％；
[0027]所述镍催化剂为雷尼镍；
[0028]所述芳构化助剂包括环己烯和/或乙烯。
[0029]优选的，式4所示结构的化合物和芳构化助剂的质量比为1:0.4～1.0；
[0030]式4所示结构的化合物和钯催化剂的质量比为1:0.05～0.15；
[0031]式4所示结构的化合物和镍催化剂的质量比为1:0.05～0.15。
[0032]优选的，所述芳构化反应和所述还原反应的温度独立地为40～100℃，所述还原反
应的氢气压力为0.5～5Mpa，所述还原反应的时间为5～24h。
[0033]优选的，所述第二碱试剂包括三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；
[0034]所述酰胺化试剂包括乙酸酐和/或乙酰氯；
[0035]式5所示结构的化合物和第二碱试剂的摩尔比为1.0:0.8～3.0；
[0036]式5所示结构的化合物和酰胺化试剂的摩尔比为1.0:0.8～1.5。
[0037]优选的，所述乙酰化反应的温度为
‑
20～30℃。
[0038]本专利技术提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。本专利技术提供的制备方法以式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物为反应起始物料，依次经过缩合反应、脱羧反应、芳构化反应和乙酰化反应，特别将芳构化和还原采用一步法进行，简化了操作，提高了反应目标产物的收率和纯度，减少了三废，适合工业化生产。
附图说明
[0039]图1为实施例1制备的式4所示结构的化合物的质谱图；
[0040]图2为实施例1制备的式5所示结构的化合物的核磁图谱；
[0041]图3为实施例1制备的阿戈美拉汀的化合物的核磁图谱；
[0042]图4为实施例1制备的阿戈美拉汀的液相图谱；
[0043]图5为本专利技术提供的阿戈美拉汀的制备流程图。
具体实施方式
[0044]本专利技术提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：
[0045]将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；
[0046][0047]式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；
[0048]将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；
[0049][0050]将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；
[0051][0052]将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。
[0053]在本专利技术中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
[0054]本专利技术将式1所示结构的化合物、有机溶剂(记为第一有机溶剂)、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式1中的X为氯、溴或碘，式2中的R为甲基或乙基；所述第一碱试剂为碳酸钾；式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物的摩尔比为1:0.8～1.5；式1所示结构的化合物和第一碱试剂的摩尔比为1:0.5～2.0。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为50～150℃。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量百分含量为35～37％；式3所示结构的化合物和酸溶液中酸的摩尔比为1:1～10。5.根据权利要求1或4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：史卫明，史定成，
申请(专利权)人：常州瑞明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：