拉司米地坦中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种全新的(6

【技术实现步骤摘要】
拉司米地坦中间体的合成工艺


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体地，本专利技术涉及一种拉司米地坦中间 体(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮及其盐的合成工艺。

技术介绍

[0002]拉司米地坦(Lasmiditan)是礼来公司研发的一种5
‑
羟色胺(5
‑
HT)1F受体激 动剂药物，于2019年10月由美国FDA批准上市。拉司米地坦是一种选择性5
‑
羟 色胺1F受体激动剂，用于治疗偏头痛，它能够与5
‑
HT1F受体以高亲和力相结合， 且没有其它色胺药物的5HT1B、5HT1D活性，因此耐受性更好。
[0003]拉司米地坦化学名为2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
[(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)羰基]‑2‑
吡啶基]苯 甲酰胺，其结构如下所示：
[0004][0005](6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮(式I化合物)是合成拉司米地坦的 重要中间体，目前主要以N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺(式I
‑
1化合物)为 原料来制备。
[0006][0007]专利US07423050使用丁基锂和2,6
‑
二溴吡啶进行交换反应，然后与N,N
‑
二 乙基
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺进行对接得到化合物I。该反应需要在
‑
65℃以下的超 低温中进行，能耗大，很难实现工业化生产。
[0008]专利US08697876使用异丙基氯化镁和2,6
‑
二溴吡啶进行交换反应，然后与 N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺进行对接得到化合物I。该工艺在室温下即可 进行，反应条件温和，但异丙基氯化镁活性较低，导致只有70％的2,6
‑
二溴吡啶 参与了格氏交换，30％的2,6
‑
二溴吡啶剩余，反应收率低，只有60％。
[0009]鉴于目前工艺存在的缺点，需要研究开发一种经济、高效的拉司米地坦中 间体的合成工艺，以解决其反应条件苛刻、收率低的问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种操作简便、反应条件温和、转化率高的拉司米地 坦关键中间体的合成工艺。
[0011]本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲 酮的制备方法，包括步骤：
[0012](1)在惰性溶剂中，镁锂复合物与2,6
‑
二溴吡啶反应生成活性中间体；
[0013](2)所述的活性中间体与式I
‑
1化合物N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺反应， 得到式I化合物；
[0014][0015]其中，所述的镁铝复合物是由下述方法制备的：在惰性溶剂中，使正丁基锂 与正丁基氯化镁反应，得到式III所示的镁锂复合物。
[0016]2BuLi+BuMgCl
→
Bu3Mg
·
Li
[0017]III
[0018]在另一优选例中，所述的正丁基氯化镁和正丁基锂的摩尔比为1.0：1.8～2.2， 较佳为1.0:2.0。
[0019]在另一优选例中，步骤(1)中，反应温度为
‑
30～5℃，较佳地，反应温度为
‑
20～
‑
5 ℃。
[0020]在另一优选例中，步骤(1)中，反应时间为1
‑
3h，较佳地，反应时间为1
‑
2h。
[0021]在另一优选例中，所述的镁锂复合物与2,6
‑
二溴吡啶的摩尔比为1.0:2.3～2.7， 较佳为1.0：2.5。
[0022]在另一优选例中，所述的反应具有下列一个或多个特征：
[0023]a.所述的惰性溶剂选自下组：C1
‑
C6烷烃类溶剂、C6
‑
C8芳香烃类溶剂，或其 组合；较佳地，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，或其组合；
[0024]b.在步骤(1)中，反应温度为
‑
30～5℃，较佳为
‑
20～
‑
5℃；
[0025]c.所述的化合物I
‑
1与2,6
‑
二溴吡啶的摩尔比为1.0：1.05～1.25，较佳为1.0：1.15；
[0026]在另一优选例中，步骤(2)中，反应完成后，用酸性溶液淬灭反应。
[0027]在另一优选例中，淬灭反应时，保持温度在0
‑
10℃。
[0028]在另一优选例中，所述的酸性溶液选自下组：硫酸水溶液、盐酸溶液，或其 组合；优选为硫酸水溶液。
[0029]在另一优选例中，步骤(2)还包括后处理。
[0030]在另一优选例中，所述的后处理包括分液、萃取、浓缩，得到式I化合物。
[0031]在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为10～35℃，较佳为15～30℃。
[0032]在另一优选例中，步骤(2)中，反应时间为1.0～3.0h，较佳为1.5～2.0h。
[0033]在另一优选例中，所述的化合物I在C1
‑
C6醇类溶剂中成盐。
[0034]在另一优选例中，所述的C1
‑
C6醇类溶剂为异丙醇。
[0035]在另一优选例中，化合物I的盐选自下组：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺 酸盐；较佳为优选氢溴酸盐。
[0036]本专利技术的第二方面，提供了一种(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮氢溴酸 盐(式II化合物)的制备方法，包含步骤：
[0037][0038](1)向镁锂复合物的甲苯溶液中加入2,6
‑
二溴吡啶，在
‑
20～
‑
5℃下反应1～2h 得到混合体系A；
[0039](2)向所述的混合体系A中加入化合物I
‑
1，在15～30℃下反应1.5～2.0h，然 后经分液、萃取、浓缩得到含式I化合物的油状混合体系B；
[0040](3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)在惰性溶剂中，镁锂复合物与2,6
‑
二溴吡啶反应生成活性中间体；(2)所述的活性中间体与式I
‑
1化合物N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰胺反应，得到式I化合物；其中，所述的镁铝复合物是由下述方法制备的：在惰性溶剂中，使正丁基锂与正丁基氯化镁反应，得到式III所示的镁锂复合物；2BuLi+BuMgCl
→
Bu3Mg
·
LiIII。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的正丁基氯化镁和正丁基锂的摩尔比为1.0：1.8～2.2，较佳为1.0:2.0。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的镁锂复合物与2,6
‑
二溴吡啶的摩尔比为1.0:2.3～2.7，较佳为1.0：2.5。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应具有下列一个或多个特征：a.所述的惰性溶剂选自下组：C1
‑
C6烷烃类溶剂、C6
‑
C8芳香烃类溶剂，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，或其组合；b.在步骤(1)中，反应温度为
‑
30～5℃，较佳为
‑
20～
‑
5℃；c.所述的化合物I
‑
1与2,6
‑
二溴吡啶的摩尔比为1.0：1.05～1.25，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵楠，靳家玉，李成刚，
申请(专利权)人：上海迪赛诺药业股份有限公司江苏普信制药有限公司江西迪赛诺制药有限公司河南迪赛诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：