基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及老年病治疗领域，具体涉及一种基质金属蛋白酶抑制剂——MSAB或其药学上可接受的盐，在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用。本发明专利技术采用MSAB抑制软骨细胞中基质金属蛋白酶的表达，减少了关节软骨结构的破坏，达到了预防或治疗骨关节炎的效果。达到了预防或治疗骨关节炎的效果。达到了预防或治疗骨关节炎的效果。

【技术实现步骤摘要】
基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及老年病治疗领域，具体涉及一种基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用。

技术介绍

[0002]骨关节炎是一种由关节软骨以及软骨下骨组织进行性破坏引起的慢性退行性疾病，其病理特征表现为关节软骨破坏、活动受限、骨赘形成以及慢性疼痛等。目前，骨关节炎的治疗途径主要为人工关节置换术，但该方法存在一些问题：手术风险较高，如感染、出血、血栓形成等；术后可能出现假体松动、脱位等并发症；假体寿命有限，可能需要再次手术更换假体；治疗需要大量医疗设备和医护人员参与，费用较高，会对患者的经济造成较大负担等。
[0003]因此，亟需开发一种可以有效治愈骨关节炎的药物。而药物的开发基于对疾病分子机制的理解和探索，但关于骨关节炎的发生和发展人们仍然知之甚少，使得现今并未研发出能够有效治疗骨关节炎的药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术不足，解决上述
技术介绍
中的至少一种缺陷。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术提供一种基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用，所述基质金属蛋白酶抑制剂为3
‑
{[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
[0007]在一些实施例中，所述基质金属蛋白酶抑制剂通过抑制基质金属蛋白酶Mmp3、Mmp13、Adamts4和/或Adamts5的表达，实现了骨关节炎软骨损伤的预防或治疗。
[0008]在一些实施例中，所述基质金属蛋白酶抑制剂通过抑制WNT/β
‑
catenin信号通路的激活，实现了基质金属蛋白酶Mmp3、Mmp13、Adamts4和/或Adamts5表达的抑制。
[0009]在一些实施例中，所述基质金属蛋白酶抑制剂通过抑制半月板的钙化和/或滑膜组织的新生，实现了骨关节炎软骨损伤的预防或治疗。
[0010]在一些实施例中，所述基质金属蛋白酶抑制剂的有效浓度为15mg/kg体重。
[0011]本专利技术的有益效果是，将3
‑
{[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯作为一种潜在的药物小分子，应用于骨关节炎软骨损伤的治疗场景下。该药物通过抑制基质金属蛋白酶Mmp3、Mmp13、Adamts4以及Adamts5的表达，有效抑制了骨关节炎进程中的软骨结构损伤，为骨关节炎的指导治疗提供了重要参考。
附图说明
[0012]图1为3
‑
{[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯的化学结构式；
[0013]图2为一种实施例中的ATDC
‑
5细胞中β
‑
catenin信号通路下游基因的qPCR检测结果，其中图2A和2B分别表示Axin2和Dkk1的mRNA表达水平；
[0014]图3为一种实施例中的ATDC
‑
5细胞的细胞外基质相关分子的qPCR检测结果，其中图3A到3D分别表示金属基质蛋白酶基因Mmp3、Mmp13、Adamts4、Adamts5的mRNA转录水平；
[0015]图4为一种实施例中的骨关节炎小鼠造模与治疗流程图；
[0016]图5为一种实施例中的小鼠膝关节Micro
‑
CT的3D重建图像；
[0017]图6为一种实施例中的小鼠膝关节骨赘体积统计图；
[0018]图7为一种实施例中的小鼠膝关节番红O
‑
固绿染色图像；
[0019]图8为一种实施例中的小鼠膝关节退行性改变评分图，其中图8A
‑
8E分别表示OARSI评分、软骨面积、滑膜炎评分、骨赘大小、骨赘成熟度。
具体实施方式
[0020]下面将结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明，应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0021]在以往的研究中，人们发现Indianhedgehog、TGF
‑
β等多条信号通路可以通过直接或间接影响软骨中的合成代谢和分解代谢，来参与骨关节炎的病理进程调控。其中，Wnt/β
‑
catenin信号通路作为一种重要的细胞信号传导途径，被证明其异常活性是骨关节炎的重要易感因素。有研究表明，异常激活软骨细胞中的Wnt/β
‑
catenin信号通路，会导致关节软骨厚度的降低、软骨基质的降解以及软骨细胞的肥大与凋亡。同时，Wnt/β
‑
catenin信号通路的异常激活也是膝、髋、下颌关节和椎间盘关节中的重要病理表型。
[0022]在Wnt/β
‑
catenin信号通路的相关的分子机制研究中，人们发现该通路的关键成分包括Wnt蛋白、β
‑
catenin、Frizzled受体和LDL受体相关蛋白等。正常情况下，Wnt通路处于不活跃状态，β
‑
catenin被磷酸化并被降解。当Wnt蛋白与Frizzled受体和LDL受体相关蛋白相结合，Axin和GSK
‑
3β被激活，进而抑制β
‑
catenin的降解，导致β
‑
catenin在胞浆中积累并进入细胞核。在细胞核中，β
‑
catenin与TCF/LEF结合形成复合物，进而激活Wnt/β
‑
catenin信号通路的下游基因表达。其中，小鼠及人类骨关节炎模型证实，WISP
‑
1蛋白在关节软骨与滑膜组织中的显著上调表达，基质金属蛋白酶(MatrixMetalloproteinase，MMPs)、聚集蛋白聚糖酶在软骨细胞以及巨噬细胞的上调表达，均会促进关节软骨损伤。
[0023]以下实施例将3
‑
{[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(Methyl3
‑
(1H
‑
pyrrolo[2,3
‑
b]pyridin
‑5‑
yl)
‑4‑
(dimethylamino)benzoate，MSAB)作为骨关节炎软骨损伤治疗的潜在小分子药物，其结构式如图1所示。目前，MSAB作为一种抗肿瘤研究药物，显示出了对Wnt依赖性癌细胞的生长抑制作用，其机制与MSAB同Wnt/β
‑
catenin信号通路中的关键蛋白——β
‑
catenin结合有关，两者结合可以促进β
‑
catenin泛素化和降解，降低其稳定性和活性，进而抑制Wnt/β
‑
catenin信本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用，其特征在于，所述基质金属蛋白酶抑制剂为3
‑
{[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用，其特征在于，所述基质金属蛋白酶抑制剂通过抑制基质金属蛋白酶Mmp3、Mmp13、Adamts4和/或Adamts5的表达，实现了骨关节炎软骨损伤的预防或治疗。3.根据权利要求2所述的基质金属蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗骨关节炎软骨损伤药物中的应用，其特征在于，所述基质金...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆克，陈棣，廖志东，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：