炎症性细胞因子产生游离抑制剂制造技术

一种具有ＮＦ－κＢ活化抑制作用的药物，含有下述通式（Ｉ）表示的化合物及其可药用盐作为有效成分（Ｘ表示连结基团，Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示芳基或杂芳基，环Ｚ表示芳烃或杂芳烃）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有白介素(IL)-l、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF_ a )等炎症性细 胞因子的产生游离抑制作用以及NF-k B活化抑制作用的药物。
技术介绍
炎症是对各种侵袭的基本机体防御反应，已知在该防御反应中炎症性细胞因 子——白介素(IL)-l和TNF-a (肿瘤坏死因子)发挥着重要作用。随着进行炎症性细胞因 子和炎症性细胞粘连因子的基因解析，得知这些因子由共同的转录因子(也称为转录调节 因子)控制。这些转录因子是称为NF-kB (有时也记做NFkB)的蛋白质(Clark B. D.等， Nucl. Acids Res. , 14, 7898 (1984) ；Nedospasov S. A.等，Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.，51,611(1986))。该NF-KB是p65(又称为Rel A)和p50 (又称为NF_ K B_l)的异二聚体(又称为复 合体)，通常在没有外界刺激的状态下，与I- K B结合，作为惰性型存在于细胞质中。I- K B 通过各种外界刺激(氧化性应激反应、细胞因子、脂多糖、病毒、UV、自由基、蛋白激酶C等) 接受磷酸化，进行遍在蛋白化，然后被蛋白酶体分解(Verma I. M. , Stevenson J. K.等， Genes Dev.，9，2723-2735 (1995))。与I_ k B分离的NF_ k B迅速移至核内，结合在具有 NF-kB的识别序列的启动子区域，作为转录因子发挥作用。进入1997年后，鉴定了与I-kB的磷酸化有关的磷酸化酶(称为IKB激酶，简 称为 IKK) (DiDonation J.，Hayakawa M.等，Nature, 388, 548-554 (1997) ；Regnier C. H.， Song H.Y. Cell, 90, 373-383 (1997)) 0 已知 IKK 中存在非常相似的 IKK-a (又称为 IKK1)和IKK- 0 (又称为IKK2)，这两者形成复合体，与I k B直接结合，对I k B进行磷酸化 (fforonicz J. D.等，Science，278，866-869 (1997) ；Zandi，E.等，Cell，91243-252 (1997))。已知最近对于作为抗炎剂广泛使用的阿司匹林，设想了环加氧酶抑制作用以 外的作用机理，这种作用是通过抑制NF-kB活化实现的(Kopp E.等，Science, 265, 956-959(1994))。而且，已经明确阿司匹林与ATP竞争可逆地结合在I k B激酶I上，抑制I k B的磷酸化，从而抑制NF- k B的游离、活化(Yin M. J.等，Nature, 396， 77-80 (1998))。但是，为了充分抑制NF- k B活化，必须给予大剂量的阿司匹林，由于发生阻 碍前列腺素合成引起的胃肠障碍或抗血液凝固作用引起的出血倾向增大等副作用的机率 高，因此不适于长期使用。除阿司匹林以外，已经明确具有NF-K B活化抑制作用的药物也是已知的。地塞 米松等糖皮质激素(甾类激素)通过与其受体(称为糖皮质激素受体)结合，已知NF- k B 活化(Scheinman R.I.等，Science，270，283 (1995))，但是由于具有加重感染症、产生消化 性溃疡、降低骨密度、中枢作用等严重的副作用，不适于长期使用。免疫抑制剂异噁唑类药物来氟米特也具有 NF-kB 抑制作用(Manna S.等，J. Immunol.，164，2095-2102 (1999))， 但是由于具有严重的副作用，也不适于长期使用。此外，作为NF-kB活化抑制剂，已知取 代嘧啶衍生物(特表平11-512399号公报、特表平11-512399号公报、J. Med. Chem.，41， 413(1998))、黄嘌呤衍生物(特开平9-227561号公报)、异喹啉衍生物(特开平10-87491 号公报)、二氢化茚衍生物(W000/05234号公报)、环氧醌霉素C、D及其衍生物(特开 平 10-45738 号公报、Bioorg. Med. Chem. Lett.，10，865-869 (2000))，但是尚不明确抑制 NF-kB活化的作用机理和作用的受体或蛋白质。专利技术公开以直接引起IKB磷酸化的IKK-0作为靶发现IKK-0特异的抑制化合物，期 待对其它信号传导途径没有影响，即不显示严重副作用，显示所需的炎症性细胞因子的 产生游离抑制作用和炎症性细胞粘连分子的产生抑制作用。另外，认为由于上述外界 刺激，发生NF-k B活化，炎症性细胞因子等蛋白质进行表达，炎症性细胞因子中，特别 是TNF-a和白介素(IL)-l，其基因表达本身由NF-kB进行正的控制，形成正反馈环〔 TNF- a — NF- k B — TNF- a〕，承担炎症慢性化的一部分(第18次日本炎症学会，“抗风湿 药的作用机理和新进展”研讨会，东京，2000年)，因此期待上述以IKK-0作为靶的特异性 抑制化合物成为对转成慢性的炎症性疾病以及TNF-a、IL-1引起的疾病有用的药物。因此，本专利技术的课题在于提供一种对于预防和/或治疗炎症性细胞因子参与的炎 症性疾病、慢性风湿性关节炎等自身免疫疾病、骨质疏松等骨疾病等有用的药物。另外，本 专利技术的另一课题在于提供一种能够通过特异地抑制IKK-0避免副作用，而且具有NF-KB 活化抑制作用的炎症性细胞因子产生游离抑制剂。本专利技术人为了解决上述课题，通过利用计算机的分子设计技术，探索了通过选择 性抑制IKK-0从而抑制NF-KB活化的化合物。由PDB(蛋白质数据库)中登载了结构的 蛋白激酶筛选与IKK-0同源性高的适当物质，以其为模板，采用制作同源模型的方法，构 筑IKK-0的立体结构模型，使用药物分子对蛋白质的结合模式的自动探索程序，对阿司匹 林与IKK-0的ATP结合区域的结合方式以及特征性的分子间相互作用进行解析。基于其 结果，使用以配体的蛋白质立体结构为基础的化合物三维数据库自动检索程序，通过娃洽 鲁(7 7 _ ★ \ > )筛选，由登载于市售化合物数据库的化合物中筛选能够成为IKK-3特 异性抑制剂的化合物，对于该化合物，通过报道基因分析法确认在TNF- a刺激下的NF- K B 活化抑制作用。对于其中活性强的化合物，解析其与IKK-0的结合样式和相互作用，基于 其结果，由类似物的化合物数据库进行探索和合成，从而完成了本专利技术。本专利技术的药物是(1) 一种具有NF-K B活化抑制作用的药物，含有从下述通式⑴表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中选择的物质作为有效成分， (式中，X表示主链的碳原子为2至4的连结基团(该连结基团可以具有取代基)，A表示氢原子或乙酰基，E表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-0_A(式中，A与上述定义相同)和式-X_E(式中，X和E与上述定 义相同)表示的基团以外还可以进一步具有取代基的芳烃，或除式-0-A (式中，A与上述定 义相同)和式_X-E(式中，X和E与上述定义相同)表示的基团以外还可以进一步具有取 代基的杂芳烃)。其中，优选的药物如本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下述通式（Ⅰ）表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质用于制备具有ＮＦ－κＢ活化抑制作用的药物的用途，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ表示＊＊＊式中，左侧的键与环Ｚ结合，右侧的键与Ｅ结合，Ａ表示氢原子或乙酰基，通式（Ⅰ）中含环Ｚ的下述部分结构式（Ⅰｚ－１）为下式（Ⅰｚ－２），＊＊＊式中，Ｒ↑［ｚ］表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、甲基、叔丁基、１－（甲氧基亚氨基）乙基、１－〔（苯甲氧基）亚氨基〕乙基、三氟甲基、五氟乙基、２－苯基乙烯－１－基、苯基乙炔基、（三甲基甲硅烷基）乙炔基、苯基、２－苯乙基、２－噻吩基、３－噻吩基、１－吡咯基、２－甲基噻唑－４－基、２－吡啶基、乙酰基、异丁酰基、甲氧基羰基、（吡咯－１－基）磺酰基或（４－硝基苯基）二氮烯基；Ｅ表示３，５－二（三氟甲基）苯基、２，５－二（三氟甲基）苯基、３－氟－５－（三氟甲基）苯基、３－溴－５－（三氟甲基）苯基、３－甲氧基－５－（三氟甲基）苯基、２－氟－５－（三氟甲基）苯基、２－氯－５－（三氟甲基）苯基、２－硝基－５－（三氟甲基）苯基、２－甲基－５－（三氟甲基）苯基、２－（甲基硫烷基）－５－（三氟甲基）苯基、２－（１－吡咯烷基）－５－（三氟甲基）苯基或２－吗啉代基－５－（三氟甲基）苯基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：武藤进，永野辰夫，早乙女智美，板井昭子，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]