本发明专利技术涉及’Ｎ－（２－氯－６－甲基苯基）－２－［［６－［４－（２－羟乙基）－１－哌嗪基］－２－甲基－４－嘧啶基］氨基］－５－噻唑酰胺药物组合物，及在肿瘤和免疫失调治疗中使用该药物组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了 ，N-(2-氯-6-曱基苯基)-2--2-曱基_4-嘧咬基]氨基]-5-p塞唑酰胺药物组合物， 及在肿瘤和免疫失调治疗 中 <吏用该药物组合物的方法。
技术介绍
式(I) ，N-(2-氯-6-曱基苯基)-2--2-曱基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑酰胺化合物是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，其包 括Src激酶和Bcr/Abl抑制剂，并也称作Src/Abl抑制剂，可用于肿瘤和 免疫疾病的治疗。<formula>formula see original document page 4</formula>式(I)化合物及其制备方法已经在先描述于2003年7月22日颁布的 美国专利第6,596,746号中。该化合物在胂瘤和免疫失调治疗中的应用 也已描述于其中和2004年3月18日/^开的美国专利公开第 US20040054186号中，上述两篇文献结合在这里作为参考。在一个实施 方式中，该化合物是一种结晶的一水合物形式如2005年2月4日提交 的美国专利申请第11/051,208号中记载的那样，其结合在这里作为参考。 可选地，所述式(I)化合物可以纯化合物或溶剂化物的其它结晶形式存 在。专利技术概述本文公开了所述式(I)化合物的药物组合物，及治疗肺瘤和免疫失调 的方法。此外，公开了包含药学上可接受的载体和治疗上有效量的式(I)化合 物、其溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或药物前体形式的药物组 合物。一个实施方式涉及具有非反应性包衣的药物组合物。另 一方面涉及具有非反应性包衣的药物组合物，其中所述非反应性 包衣不会导致所述式(I)化合物分解。在另一个实施方式中，所述具有非反应性包衣的药物组合物，在不 同式(I)化合物浓度下和/或在高温和/或潮湿条件下，不会导致式(I)化合 物分解。另 一方面涉及具有改善致密性的药物组合物。在另 一 方面，本专利技术涉及具有颗粒内和颗粒外微晶纤维素的药物组合物。另一个实施方式提供了药物组合物在生产治疗肺瘤和免疫疾病药 物方面的用途。本专利技术可以其它特定形式表达，而不超出其主旨或基本属性。本发 明还包括本文中记载的本专利技术可选方面的所有组合。应理解本专利技术任意方式。此外， 一个实施方式的任意要素可与任意实施方式的任意及所有 其它要素组合，描述另外的实施方式。实施方式的详细描述.一个实施方式涉及一种口服药物组合物，其包括药学上可接受的载 体，和治疗上有效量的式(I)化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接 受的盐。 <formula>formula see original document page 6</formula>(工〉和非反应性包衣。另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中所述 非反应性包衣不与式(I)化合物反应。另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中所述 非反应性包衣为具有聚乙二醇作为增塑剂的包衣。另一个实施方式涉及一种式(I)化合物的药物组合物，其中所述药学 上可接受的载体包括乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联 羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。另 一个实施方式涉及一种式(I)化合物的药物组合物，其中所述微晶 纤维素存在于颗粒内和颗粒外相中。另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中15 重量％的微晶纤维素在颗粒外。另一个实施方式涉及口服药物组合物，其包括药学上可接受的载体 和治疗上有效量的式(I)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(工)其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的载体包括颗粒内和颗粒外的微晶纤维素。 另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中颗粒外微晶纤维素为约15重量％。另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中该组合物进一步包括非反应性包衣。另一个实施方式涉及一种所述式(I)化合物的药物组合物，其中该非 反应性包衣为具有聚乙二醇增塑剂的包衣。在另一个实施方式中，所述组合物的主要组分为该式(I)化合物，一种以治疗上有效量与药学上可接受载体共同存在的Src/Abl抑制剂。另一个实施方式涉及一种包含药学上可接受的载体和治疗上有效 量的式(I)化合物、其溶剂化物、水合物或治疗上可接受的盐的药物组合 物(I)其中该式(I)化合物具有小于或等于约150微米的粒度，和所述药学上可 接受的载体包括颗粒内和颗粒外的微晶纤维素。另一个实施方式涉及一种药物组合物，其中所述式(I)化合物的粒度 小于或等于约130微米。本专利技术可以其它形式表达，而不超出其主旨或基本属性。本专利技术还 包括本文中记载的本专利技术可选方面和实施方式的所有组合。应理解本发的实施方式。此外， 一个实施方式的任意要素可与任意实施方式的任意 及所有其它要素组合，描述另外的实施方式。通常，式(I)化合物为结晶一水合物，和在组合物中该式(I)化合物的 范围可在约5-50重量％内变化。在另一个实施方式中，药物组分在组合 物的约20-30重量％范围内变化。以下描述可用于该组合物中的其它组分。 一种组分为乳糖一水合 物，其中该组分可在约0-45重量％范围内变化。可选地，该组分为约 29-38重量％。可选地，乳糖一水合物可使用碳酸二钓或甘露醇代替。 另一种組分为微晶纤维素或硅酸化微晶纤维素，其可在约20-约90重量 %范围内变化。可选地，其可在约29-38重量％范围内存在。另一种组 分为羟丙基纤维素，其可在约1-5重量％范围内变化；或预糊化淀粉，其可在约5-10重量％范围内变化。可选地，该组分可以约3重量％或5 重量％存在。另一种组分为交联羧甲基纤维素钠或淀粉甘露醇酸钠，其 可在约2-8重量％范围内变化。可选地，其可以约4重量％存在。另一 种组分为硬脂酸镁，其可在约0.25-1重量％范围内变化；或十八烷基富 马酸钠，其可在0.5-2重量％范围内变化。可选地，对于硬脂酸镁，可 以约0.5重量％存在；对于十八烷基富马酸钠，可以约1重量％存在。 另一种组分为十二烷基硫酸钠，其可在0-2重量％范围内变化。可选地， 其可以约1重量％存在。在一个实施方式中，将所述组合物制成片剂，然后用非反应性包衣 包覆。所述非反应性包衣为不会导致所述片剂中式(I)化合物分解的物 质。某些包衣中存在增塑剂，其可能与式(I)化合物反应在组合物中产生 不想要的杂质。所述组合物的一个实施方式采用具有非反应性增塑剂的 包衣。这种可使用的包衣为具有增塑剂如多元醇、邻苯二甲酸酯、甘油酯 和油的那些。多元醇的例子包括但不限于丙二醇甘油、和聚乙二醇。邻 笨二曱酸酯的例子包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯。甘油酯的例子包括 但不限于乙酰化单甘油酯。油的例子包括但不限于蓖麻油和矿物油。在本专利技术的另 一 个实施方式中，所述增塑剂包括增塑剂聚乙二醇。 这种包衣可以Colorcon出售的名称为Opadry White分销，包括羟丙基曱基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇。另外，已经发现使用颗粒外和颗粒内微晶纤维素改善了药物组合物 的致密性。当所有微晶纤维素颗粒内添加时，发现使用化合物(I)的较大粒度配 方(D90约1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口服药物组合物，包括药学上可接受的载体和治疗上有效量的式（Ⅰ）化合物、其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 和非反应性包衣。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：高智慧，R莫瑟拉姆，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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