阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物制造技术

公开了不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物和制备这种组合物的方法。该组合物包含水合缓冲剂，优选为磷酸钠的水合物，如十二水磷酸三钠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物 专利
本专利技术涉及不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂(powder for oral suspension, POS)组合物和制备这种组合物的方法。
技术介绍
阿奇霉素在美国由辉瑞公司(Pfizer, Inc.)以商标ZITHROMAX 进行销售。美国专利第5,605,889号(其通过引用整体结合到本文中)公开了 阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。美国专利第4,963,531号(其通过 引用整体结合到本文中)为'889专利所引用，其在实施例2中公开了 阿奇霉素口服混悬液用散剂。美国专利第6,861,413号和PCT出版物 第WO 2005/002592 A2号(两者通过引用整体结合到本文中)也公开了 阿奇霉素POS组合物。但仍需要改进的不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物和 制备这种组合物的方法。专利技术概述本专利技术在一个实施方案中涉及包含阿奇霉素和水合緩冲剂的不 结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。在一个优选的实施方案中， 水合緩冲剂是磷酸钠的水合物，优选十二水磷酸三钠。本专利技术在另一个实施方案中涉及制备不结块阿奇霉素口服混悬 液用散剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将阿奇霉素和药 物可接受的赋形剂进行干法混合，形成第一混合物；b)将水合緩冲剂 和药物可接受的赋形剂加入到第 一混合物并与之混合，形成第二混合物；c)将药物可接受的赋形剂加入到第二混合物并与之进行混合， 形成第三混合物；d)将药物可接受的赋形剂加入到第三混合物并与之 进行混合，形成第四混合物。在一个优选的实施方案中，在步骤a)、 b)、 c)和d)的每一个中，都混合单独份的合适稀释剂或甜味剂如蔗糖。 在又一个实施方案中本专利技术涉及由前述方法(在下文中作更加充分的 描述)制备的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。优选实施方案的描述术语阿奇霉素包括其盐、水合物、溶剂合物和生理上功能性衍 生物和前体，除非另有指明。该术语海包括所有多晶型形式，不管 是晶体形式还是无定形形式。阿奇霉素的优选形式包括如美国专利 笫6，365,574号(其通过引用整体结合到本文中)所公开的阿奇霉素二 水合物和阿奇霉素 一 水合物半乙醇合物(azithromycin monohydrate hemiethanolate)。阿奇霉素成分还可为如美国专利第6,764,997号(其 通过引用整体结合到本文中)所公开的稳定化阿奇霉素组合物的形 式。术语"不结块"在本文中用来指例如当在含水介质中重构时， 所形成的悬液具有匀和的稠度，目视检查未见含有任何结块颗粒或 凝集颗粒。而且，本专利技术的口服混悬液用散剂在制备过程中，即当 与赋形剂混合时，不会结块或凝集。它甚至在相对潮湿的条件(例如 相对湿度为约75%或更高)下贮藏，和当贮藏相对较长时间(如约6个 月或更长时间)，甚至在约40。C或更高的高温下贮藏，或者在这种湿 度、时间和温度参数的任何组合下贮藏，也不会结块或凝集。因此， 本专利技术的口服混悬液用散剂在典型的贮藏和使用条件下将仍保持流 动和不会结块。本文提到的所有百分数，除另有指明的外，都以w/w计，即为 口服混悬液用散剂组合物的总重量的百分数。在第一个实施方案中，本专利技术涉及包含阿奇霉素和水合緩沖剂 的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。水合緩冲剂优选为磷酸钠的水合物，如十二水磷酸三钠。也可 使用其它药物可接受的水合磷酸钠緩冲剂，例如六水磷酸三钠、半 7j^粦酸三钠、八水磷酸三钠和二水磷酸氢二钠和七水磷酸氢二钠。口服混悬液用散剂组合物中存在的水合緩沖剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，在约0.2%至约2.0% /\￥的范围内。更优选 地，口服混悬液用散剂组合物中存在的水合緩冲剂的量在约0.4%至 约1.2。/。w/w的范围。在一个特别优选的实施方案中，水合緩冲剂是 十二水磷酸三钠，其以约0.8% w/w的量存在于口服混悬液用散剂组 合物中。不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物还可含有一种或多种 药物可接受的赋形剂。可包括本领域公知可用于口服混悬液用散剂 组合物的任何药物可接受的赋形剂，如一种或多种选自以下的成员 稀释剂(填充剂)、甜味剂、粘合剂、悬浮(增稠)剂、緩冲剂、助流剂、 矫味剂和着色剂。 一种赋形剂可充当多种功能，例如同时充当填充 剂和甜味剂。有多种材料可用作稀释剂。其实例有喷雾干燥的或无水的乳糖、 蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如淀粉1500)、纤维素 (例如微晶纤维素；AVICEL⑧)和其它本领域所公知的。根据本专利技术 优选的、还可在口服混悬液用散剂组合物中充当甜味剂的稀释剂是 蔗糖。用于本专利技术的口服混悬液用散剂组合物中的稀释剂的量，以 口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约50%至约98% w/w的范围 内。甜味剂可包括例如蔗糖、葡萄糖、天冬甜素、糖精、甘露糖醇 和任何其它药物可接受的甜味剂或者它们的组合。用于本专利技术的口 服混悬液用散剂组合物中的甜味剂的量，以口服混悬液用散剂的总 重量计，通常在约50%至约98。/ow/w的范围内。粘合剂的实例有阿拉伯胶、纤维素衍生物(如甲基纤维素和羧曱 基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚曱基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉糊、蔗糖、山梨糖醇、预糊化淀粉、黄蓍胶、海藻酸及其盐如 海藻酸钠、硅酸镁铝、聚乙二醇、瓜尔豆胶、膨润土等。用于本发 明的口服混悬液用散剂组合物中的粘合剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约0.1%至约10。/ow/w的范围内。合适的悬浮剂包括例如亲水胶体如黄原胶、瓜尔豆胶、槐豆胶、黄蓍胶、veegum、海藻酸钠等。或者可使用合成的悬浮剂，如羧甲 基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等。用于本专利技术的口 服混悬液用散剂组合物中的悬浮剂的量，以口服混悬液用散剂的总 重量计，通常在约0.1%至约10。/。w/w的范围内。也可使用分散剂来促进悬液的形成。合适的分散剂包括例如胶 态二氧化硅和其它药物可接受的分散剂。在优选的各实施方案中， 分散剂不包括在口服混悬液用散剂中。掺入在口服混悬液用散剂组 合物中的矫味剂可选自合成风味油和风味芳香物质(flavoring aromatics)和/或天然油，植物叶、花、果等的提取物以及它们的组合。 它们可包括肉桂油(cinnamon oil)、冬青的油、薄荷油、丁子香油、月 桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻的油、鼠尾 草的油、苦杏仁的油和中国肉桂油(cassia oil)。可用作香料的还有香 子兰、柑橘油(柠檬、橙子、葡萄、莱母酸橙和葡萄柚)和水果香精(包 括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李、菠萝、杏等)。固 体形式如喷雾干燥形式的矫味剂特别适用于本文公开的口服混悬液 用散剂组合物中。矫味剂的量可取决于多种因素，包括所需的感官 效果。用于本专利技术的口服混悬液用散剂组合物中的矫味剂的量，以 口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约0.1%至约4%的范围内。着色剂可包括二氧化钛和/或适合于食品的染料如所谓的F.D.&C. 染料，以及天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、(3-胡萝卜素、 胭脂树橙(annato)、胭脂红、姜黄、红辣椒等。着色剂在本文公本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物包含阿奇霉素和水合缓冲剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：E穆安科特利尔，J赫拉科夫斯基，R特南高泽，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]