具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含(i)其中生物活性物质与生物素部分、脂肪酸部分或其组合缀合的生物活性物质缀合物，和(ii)赋形剂，其中所述生物活性物质的吸收率显著增加，由此难以口服施用的常规药物诸如蛋白质或肽可以口服施用。物诸如蛋白质或肽可以口服施用。物诸如蛋白质或肽可以口服施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂
专利

[0001]本专利技术涉及结合有生物素部分、脂肪酸部分或其组合的生理活性物质缀合物的口服制剂。更具体地，本专利技术涉及一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
[0002]专利技术背景
[0003]为了使药物有效发挥作用，必须确保高生物利用度。生物利用度是指药物施用后药物在靶部位处的利用程度，并且该程度因施用方法、靶标环境等而异。药物在从施用部位递送至靶标的过程中可能丢失或降解，这取决于施用方式。
[0004]通常，包括蛋白质和多肽等在内的治疗剂的药物递送分为肠胃外施用和口服施用。肠胃外施用方法包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射、舌下施用等，其中口服施用方法意指口服摄入药物。出于对生物利用度、靶标环境和递送过程等的考虑，大多数治疗剂，诸如蛋白质和多肽，都是通过肠胃外方法施用的，并且已知肠胃外施用方法表现出直接且快速的效果。但是，肠胃外施用可能会给患者带来疼痛或不适，并且根据途径可能会出现诸如由注射引起的感染和空气栓塞的副作用。另一方面，在口服施用方法的情况下，一个优点是它很方便并且可以通过经由嘴巴直接施用的方法连续显示效果。因此，许多制药公司尝试通过口服施用治疗剂，但存在的问题在于通过口服施用施用的药物通过消化道，因此需要耐酸性环境和酶促降解等。特别地，已知蛋白质和肽在口服施用时具有约0.1％的低生物利用度。
[0005]为了解决口服施用的问题，已经尝试使用表面活性剂和吸收促进剂等一起制备单独的[口服]制剂，或者通过将药物颗粒微粉化和调整施用次数来增加药物的递送。大型制药公司正在开发此类口服胰岛素和口服GLP
‑
1类似物，并且此外，针对干扰素α等的口服施用的各种研究和开发活动正在进行中。然而，肽类和蛋白质药物是难以口服施用的物质，人们为解决这一问题进行了各种尝试，但至今仍未得到明确解决。特别地，肽类和蛋白质药物的问题在于，当口服施用时，口服吸收率不高，并且如果不适当地配制，这导致低药物效果的问题。

技术实现思路

[0006]专利

[0007]本专利技术的目的是通过将结合有生物素部分、脂肪酸部分或其组合并且具有优异口服吸收率的生理活性物质缀合物与赋形剂混合提供一种口服药物制备物。更具体地，本专利技术的目的是通过口服制剂有效增加生理活性物质在身体内的吸收率，该口服制剂包含：键合有生物素部分和脂肪酸部分的生理活性物质缀合物，和赋形剂。
[0008][技术方案][0009]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
[0010]本专利技术的另一个方面提供了一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含：与生物素部分和脂肪酸部分结合的生理活性物质缀合物，和赋形剂。
[0011]在本专利技术的一个实施方案中，赋形剂的实例可包括胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐。
[0012]进一步地，在本专利技术的一个实施方案中，所述胆汁酸为选自包括以下的组的至少一种：甘胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸和石胆酸。
[0013]进一步地，本专利技术的一个实施方案可以还包含选自包括以下的组的至少一种：α
‑
生育酚、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、磷酸钠、磷酸钙、磷酸钾、半乳糖、葡萄糖、麦芽糖、没食子酸、没食子酸丙酯以及其药学上可接受的盐。
[0014]专利技术效果
[0015]本专利技术通过包含与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物和赋形剂而提供了显著增加的身体内吸收率的益处。具体而言，本专利技术通过包含用于改善酶稳定性的赋形剂而提供了显著增加的身体内吸收率的益处。
[附图说明][0016]图1是示出测量hGH和包含根据本专利技术的实施方案的缀合物68和69的口服制剂在Caco
‑
2细胞中的积聚的结果的图表。
[0017]图2是示出测量胰岛素和包含根据本专利技术的实施方案的缀合物65的口服制剂的血液葡萄糖调节能力的结果的图表。
[0018]图3是示出测量胰岛素和包含根据本专利技术的实施方案的缀合物65和66的口服制剂的血液葡萄糖调节能力的结果的图表。
[0019]图4是示出测量胰淀素和包含根据本专利技术的实施方案的缀合物33、36、39、42、61、62、63或64的口服制剂的体重减轻和摄食减少效果的结果的图表。
[0020]图5是示出测量包含根据本专利技术的实施方案的缀合物52的口服制剂的血液葡萄糖调节能力的结果的图表。
[0021][实施本专利技术的最佳方式][0022]本专利技术涉及一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)结合有生物素部分和脂肪酸部分的生理活性物质缀合物，和(ii)胆汁酸、没食子酸丙酯或其组合。
[0023][实施本专利技术的方式][0024]以下将对本专利技术的实施方案及实例进行详细描述，以使本专利技术所属领域的技术人员能够容易地实施本专利技术。
[0025]然而，本专利技术可以以许多不同的形式来体现，并且不限于本文描述的实施方案和实例。在本专利技术的整个专利说明书中，当一个部分“包括”某一组分时，除非另有说明，否则意味着还可以包括其他组分，而不是排除其他组分。
[0026]术语“大约”、“基本上”等在贯穿本专利技术的专利说明书使用的程度上被用于指代等于或接近所陈述的制造和材料公差所固有的数值的数值，并且被用于帮助理解本专利技术或防止不合情理的侵权者不公平地使用本公开。如贯穿本专利技术的专利说明书使用的术语“～(做)的步骤”或“的步骤”并不意指“用于～的步骤”。
[0027]贯穿本专利技术的专利说明书，马库什型表述(Markush type expression)中所包含的术语“其组合(其组合)”是指选自包括马库什型表述中所陈述的组成元素的组的至少一种的混合物或组合，并且意味着选自包含该组成元素的组的至少一种被包括在内。贯穿本专利技术的专利说明书，陈述“和/或B”意指“和B，或者A或B。”[0028]本专利技术涉及一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
[0029]在本专利技术的一个方面，(i)是生物活性物质缀合物，其中生物素部分和脂肪酸部分连接。
[0030]在本专利技术的一个实施方案中，赋形剂是胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐。
[0031]进一步地，在本专利技术的一个实施方案中，胆汁酸为选自包括以下的组的至少一种：甘胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸和石胆酸。
[0032]进一步地，本专利技术的一个实施方案可以还包含选自包括以下的组的至少一种：α
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生育酚、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、磷酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。2.根据权利要求1所述的口服药物制剂，其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生理活性物质选自包括以下的组：胰高血糖素(Glugacon)、GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)、GLP
‑
2(胰高血糖素样肽
‑
2)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、毒蜥外泌肽
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4、胰岛素、甲状旁腺激素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、胰淀素、血清素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、尿酸酶、组织纤溶酶原激活剂、甲状腺球蛋白、疫苗、肝素或肝素类似物、抗凝血酶III、非格司亭、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、依替巴肽、抗蛇毒血清、IgG、IgM、HGH、甲状腺素、凝血因子VII和VIII、用作治疗剂的糖脂，以及其衍生物。3.根据权利要求1所述的口服药物制剂，其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生理活性物质是选自包括以下的组的一种：包含由SEQ ID NO：1至14和SEQ ID NO：18至42表示的氨基酸序列的多肽及其衍生物。4.根据权利要求1所述的口服药物制剂，其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生理活性物质是包含由SEQ ID NO：15和16表示的氨基酸序列的多肽或其衍生物；或包含由SEQ ID NO：17和16表示的氨基酸序列的多肽或其衍生物。5.根据权利要求1所述的口服药物制剂，其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生物素部分由下面的通式A表示：[式A]其中，在上面的通式A中，X是能够与生理活性物质结合的官能团；Y是间隔基；Z是结合单元；B由下面的化学式A
‑
1表示；[化学式A
‑
1]Z连接到化学式A
‑
1的T是末端基团；m为1至10的整数；
n为0或1至10的整数，并且当n＝0时，Y直接与B或T键合；p是0或1的整数。6.根据权利要求5所述的口服药物制剂，其中X选自包括以下的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、C2‑5炔基、C6‑
20
芳基二硫化物、C5‑
20
杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯以及其衍生物。7.根据权利要求5所述的口服药物制剂，其中Y不存在，或者是经取代的或未经取代的直链或支链C1‑
50
亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链C1‑
50
亚杂烷基、经取代的或未经取代的C6‑
50
亚芳基或者经取代的或未经取代的C6‑
50
亚杂芳基，并且，如果是经取代的，则包含选自包括以下的组的至少一种：＝O、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、＝NH和
‑
NH2。8.根据权利要求5所述的口服药物制剂，其中Y包含
‑
C(O)
‑
(OCH2CH2)
u
‑
NH
‑
作为重复单元，其中u为1至20的整数。9.根据权利要求5所述的口服药物制剂，其中Y包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分。10.根据权利要求5所述的口服药物制剂，其中Z是以下中的任一种，其中每一种均可以独立地选择：A)与X一起或者与X分开形成氨基酸或其衍生物；B)是经取代的或未经取代的直链或支链C1‑
50
亚杂烷基；其中，如果是经取代的，则包含选自包括以下的组的至少一种：＝O、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、＝NH和
‑
NH2。11.根据权利要求5所述的口服药物制剂，其中T选自包括以下的组：胺、C1‑8烷基、C1‑8烯基、卤基、羟基、硫醇、磺酸、羧基、苯基、苄基、醛、叠氮化物、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈和膦酸。12.根据权利要求1所述的口服药物制剂，其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生物素部分选自包括以下的组：
所述口服药物制剂选自和13.根据权利要求1所述的口服药物制剂，其中，在所述(i)...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：Damp，amp，D制药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：