一种喹唑啉化合物的晶型、盐型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉化合物(S)

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉化合物的晶型、盐型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种喹唑啉化合物(S)
‑1‑
(7
‑
(7
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑8‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑6‑
乙烯基喹唑啉
‑4‑
基)
‑
2,7
‑
二氮螺环[3.5]壬
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的晶型、盐型及所述盐型的结晶形式。本专利技术还涉及包含所述晶型、盐型及所述盐型的结晶形式的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20
‑
30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS
‑
G12C突变占KRAS突变的约10
‑
20％，在非小细胞肺癌中占14％。
[0003]40多年来，科学家一直在尝试开发靶向KRAS药物。AMGEN公司开发的AMG510是首个进入临床的KRAS G12C抑制剂。2020年12月，AMGEN公司向美国FDA递交AMG510的新药上市申请，用于治疗KRAS G12C突变的晚期转移性非小细胞肺癌。此前，FDA已经授予其突破性疗法认证资格。2021年5月，FDA批准全球首个KRAS靶向药AMG510上市。
[0004]化合物(S)
‑1‑
(7
‑
(7
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑8‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑6‑
乙烯基喹唑啉
‑4‑
基)
‑
2,7
‑
二氮螺环[3.5]壬
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(化合物1a)是一种新型结构的小分子KRAS G12C抑制剂，对于KRAS G12C具有明显的抑制作用。预料不到的是，该手性分子活性优于其对应轴手性异构体，活性差异大于100倍。在人非小细胞肺癌动物肿瘤模型中，化合物1a表现出比AMG510更好的耐药性(图1)。
[0005][0006]为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好地满足市场需求，本专利技术提供化合物(S)
‑1‑
(7
‑
(7
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑8‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑6‑
乙烯基喹唑啉
‑4‑
基)
‑
2,7
‑
二氮螺环[3.5]壬
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(1a)的晶型、其药学上可接受的盐，及所述盐的结晶形式。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种喹唑啉化合物(S)
‑1‑
(7
‑
(7
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑8‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑6‑
乙烯基喹唑啉
‑4‑
基)
‑
2,7
‑
二氮螺环[3.5]壬
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(1a)的晶型、盐型及其盐型的结晶形式、制备方法及其应用。
[0008][0009]一些实施方案中，本专利技术提供化合物1a游离碱晶型A，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8
°
、8.8
°
和17.4
°
处有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。
[0010]一些实施方案中，所述游离碱晶型A，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8
°
、8.8
°
、9.9
°
、16.7
°
、17.4
°
和22.0
°
处有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。
[0011]一些实施方案中，所述游离碱晶型A，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在5.8
°
、8.8
°
、9.9
°
、15.4
°
、16.7
°
、17.4
°
、18.6
°
和22.0
°
处有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。
[0012]优选地，所述化合物1a游离碱晶型A，其X射线粉末衍射谱图具有基本如图3所示的特征峰。
[0013]在一些实施方案中，所述化合物1a游离碱晶型A具有基本如图4所示的TGA/DSC图谱。
[0014]本专利技术还提供一种制备式1a所示化合物游离碱晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：
[0015]1)将化合物1a与溶剂混合，所述溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、2
‑
甲基四氢呋喃或丙二醇甲醚中的至少一种，优选乙酸乙酯；
[0016]2)室温搅拌析晶。
[0017]本专利技术还提供化合物1a游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0
°
、14.2
°
和18.9
°
处有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。
[0018]一些实施方案中，所述游离碱晶型B，以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱，在7.0...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(S)
‑1‑
(7
‑
(7
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑8‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑6‑
乙烯基喹唑啉
‑4‑
基)
‑
2,7
‑
二氮螺环[3.5]壬
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0
°
、14.2
°
和18.9
°
处具有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0
°
、9.5
°
、14.2
°
和18.9
°
处具有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。3.根据权利要求1或2所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0
°
、9.5
°
、14.2
°
、18.9
°
和21.4
°
处具有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0
°
、9.5
°
、14.2
°
、18.9
°
、20.5
°
和21.4
°
处具有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为7.0
°
、8.7
°
、9.5
°
、11.2
°
、14.2
°
、17.1
°
、18.9
°
、20.5
°
、21.4
°
和22.3
°
处具有特征峰，2θ值误差范围为
±
0.2
°
。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射谱图具有基本如图5所示的特征峰。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本如图6所示的TGA/DSC图谱。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的游离碱晶型B，其特征在于，所述晶型B的红外图谱如图31所示，在1097cm
‑1±
2cm
‑1、1155cm
‑1±
2cm
‑1、1346cm
‑1±
2cm
‑1、1450cm
‑1±
2cm
‑1、1548cm
‑1±
2cm
‑1、1618cm
‑1±
2cm
‑1、1655cm
‑1±
2cm
‑1、2868cm
‑1±
2cm
‑1、2937cm
‑1±
2cm
‑1处有吸收峰。9.(S)
‑1‑
(7
‑
(7
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑8‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)
‑6‑
乙烯基喹唑啉
‑4‑
基)
‑
2,7
‑
二氮螺环[3.5]壬
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮的D
‑
葡萄糖醛酸盐晶型M，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中在2θ为5.2
°
、7.2
°
、8.6
°
和17.6
°
处具有特征峰，2θ值误差...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，陈亮，路渊，赵新涛，李波燕，湛波，王维，唐俊，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：