靶向泛素特异性蛋白酶1(USP1)的小分子抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供靶向泛素特异性蛋白酶1(USP1)的小分子，和/或包含其的药物组合物，其可用于治疗与泛素特异性蛋白酶1(USP1)相关的疾病或紊乱引起的疾病，如，但不限于，癌症，以及其他与DNA损伤相关的疾病或病症等，特别是BRCA1或BRCA2突变相关的癌症。BRCA2突变相关的癌症。

【技术实现步骤摘要】
靶向泛素特异性蛋白酶1(USP1)的小分子抑制剂及其应用


[0001]本申请涉及化学药物的合成及药理学应用领域，涉及用于治疗与泛素特异性蛋白酶1(USP1)相关的疾病或紊乱的泛素特异性蛋白酶1的抑制剂。特别地，本申请涉及抑制USP1的化合物及其组合物，治疗与USP1相关的疾病或病症的方法，及其化学合成制备方法。

技术介绍

[0002]泛素是一种76个氨基酸组成的小蛋白。泛素化是指泛素蛋白在一系列特殊的酶作用下，对靶蛋白进行特异性修饰的过程。通常情况下，多聚泛素化的蛋白会被蛋白酶体降解，而单泛素化的蛋白会参与细胞通路的调控。泛素化是一个可逆的过程，该过程被称作去泛素化，涉及一系列去泛素化酶(DUB)。它们通过去除靶蛋白上的泛素蛋白来调节各种细胞过程。
[0003]DUBs由大约100个人类基因编码，分为7个家族(USP,UCH,SENP,JAMM,OUT,MJD,MINDY)其中最大的家族是泛素特异性蛋白酶(USP)，有50多个蛋白成员。
[0004]USP1是泛素特异性蛋白酶(USP1)家族中一种去泛素酶。全长的人源USP1蛋白由785个氨基酸组成，其去泛素化酶活性主要来源于Cys90、His593和Asp751组成的催化三联体。USP1本身相对无活性，只有当与UAF1(USP1相关因子1)结合成为异源二聚体复合物时，才能形成完整的去泛素化酶活性，进而在DNA损伤修复中发挥作用。多项研究表明，USP1与肿瘤的生长、生存、分化等过程相关。例如，USP1/UAF1复合物可以通过去泛素化稳定增殖细胞核抗原(PCNA)，增殖细胞核抗原是在跨损伤合成(TLS)发挥作用(T.,Nijman,S.M.,Mirchandani,K.D.,Galardy,P.J.,Cohn,M.A.,Haas,W.,D'Andrea,A.D.(2006).Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage.Nat Cell Biol,8(4),339
‑
347.)。范可尼贫血互补群蛋白质D2(FANCD2)是Fanconi贫血(FA)途径中的关键蛋白，USP1可以通过去泛素化稳定FANCD2，调控FA通路。这些细胞通路在DNA交联剂(如顺铂和丝裂霉素C)诱导的DNA损伤修复中起着至关重要的作用。DNA交联修复需要FANCD2的去泛素化(Nijman,S.M.,Huang,T.T.,Dirac,A.M.,Brummelkamp,T.R.,Kerkhoven,R.M.,D'Andrea,A.D.,&Bernards,R.(2005).The deubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway.Mol Cell,17(3),331
‑
339.)。PCNA和FANCD2调控的DNA损伤反应(DDR)通路对于DNA交联剂如顺铂、丝裂霉素C、二环氧丁烷、电离辐射和紫外线辐射引起的DNA损伤的修复是必不可少的。
[0005]在鸡DT40细胞中，分别或共同敲除USP1、UAF1的研究中表明，三种克隆均对化学交联剂、拓扑异构酶毒物喜树碱和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP)表现出相似的敏感性，表明USP1/UAF1复合物是细胞对DNA损伤反应的调节因子。破坏UAF1缺陷细胞中的NHEJ可恢复细胞对喜树碱和PARP抑制剂的耐药性。研究结果表明，USP1/UAF1复合体促进HR，至少部分是通过抑制NHEJ。(Murai,J.,Yang,K.,Dejsuphong,D.,Hirota,K.,Takeda,S.,&D'Andrea,A.D.(2011).The USP1/UAF1 complex promotes double
‑
strand break repair through homologous recombination.Mol Cell Biol,31(12),2462
‑
2469.)
[0006]去泛素化酶USP1可促进骨肉瘤中ID蛋白的稳定性和干细胞特征。USP1结合，去泛素化，从而稳定ID1，ID2和ID3。USP1通过稳定ID1和CHEK1促进胶质母细胞瘤中肿瘤干细胞的维持和辐射抗性，并通过去泛素化和稳定拮抗碱性螺旋
‑
环
‑
螺旋(BHLH)转录因子的DNA结合抑制物(IDS)发挥调节增殖和分化的作用。在骨肉瘤细胞中，敲除USP1基因可导致ID蛋白失稳、细胞周期阻滞和成骨分化。相反，间充质干细胞高表达USP1稳定了ID蛋白，抑制成骨细胞分化，促进增殖。另外，USP1缺陷可导致小鼠骨量减少(Williams,S.A.,Maecker,H.L.,French,D.M.,Liu,J.,Gregg,A.,Silverstein,L.B.,Dixit,V.M.(2011).USP1 deubiquitinates ID proteins to preserve a mesenchymal stem cell program in osteosarcoma.Cell,146(6),918
‑
930.)。综上所述，靶向USP1的小分子抑制剂及其在组合物中的使用，有可能成为癌症和其他USP1相关疾病的治疗方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供作为USP1抑制剂的通式(I)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：
[0008][0009]其中，
[0010]X选自：
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
；
[0011]Y选自：
‑
CH2‑
、
‑
NR
ya
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
；
[0012]R
ya
选自：氢、C1
‑
C4直链烷基；
[0013]优选地，R
ya
选自：氢、甲基、乙基、丙基；
[0014]优选地，R
ya
选自：氢、甲基；
[0015]当Y选自
‑
NR
ya
‑
、
‑
CH2‑
时，n为0或1；
[0016]当Y选自
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
,n为0；
[0017]R1选自：
‑
H、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1c
、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，X选自：
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
；Y选自：
‑
CH2‑
、
‑
NR
ya
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
；R
ya
选自：氢、C1
‑
C4直链烷基；优选地，R
ya
选自：氢、甲基；当Y选自
‑
NR
ya
‑
、
‑
CH2‑
时，n为0或1；当Y选自
‑
C≡C
‑
、
‑
CH＝CH
‑
，n为0；R1选自：
‑
H、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
OR
1c
、
‑
CH2R
1d
；R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、C1
‑
C4直链烷基；优选地，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
是相同或不同的且彼此独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基；R2选自苯基、嘧啶基，所述苯基、嘧啶基被取代基R
2a
一次或多次相同或不同地取代；R
2a
选自：氢、C1
‑
C4直链烷基或烷氧基、C3
‑
C4支链烷基或烷氧基、C3
‑
C4环烷基或烷氧基、卤代C1
‑
C4直链烷基或烷氧基、卤代C3
‑
C4支链烷基或烷氧基、卤代C3
‑
C4环烷基或烷氧基；优选地，R
2a
选自：氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基、环丙基、异丙氧基、环丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基；R3选自：苯基，所述苯基被取代基R
3a
一次或多次相同或不同地取代；R
3a
选自：氢、吡唑基、咪唑基、三氮唑基；所述吡唑基、咪唑基、三氮唑基被取代基R4一...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱振东，林光，车超，陈煌灿，高振，向德虎，蒋顶，张家银，狄曼，邓新平，林镇金，黎婷，周梅，师伟伟，毕喜平，杨震，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：