一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs的制备方法和应用，属于药物化学领域。该靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构，本发明专利技术选用Cereblon蛋白(CRBN)的配体来那度胺与泊马度胺为E3连接酶配体，通过不同种类、不同链长的linker将冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂与E3连接酶偶联，成功制备得到了靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs，能有效靶向于目标蛋白。本发明专利技术克服了现有冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂结构类型单一，发挥药效途径有限(仅具有抑制作用)等缺陷，对冠状病毒3CL蛋白酶具有较好的抑制和降解活性，可作为抗冠状病毒候选药物进行开发和研究。抗冠状病毒候选药物进行开发和研究。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]COVID
‑
19(新型冠状病毒肺炎)具有高传染性和高致病性，其变异毒株德尔塔和奥密克戎等具有更强的传播能力，层出不穷的变异毒株让全球疫情形势更加复杂，新冠病毒已对人类健康、社会稳定和经济发展构成了严重威胁。
[0003]3CL
pro
(3C样蛋白酶，也称作主要蛋白酶M
pro
)作为冠状病毒中重要的一个非结构蛋白，具有与microRNA病毒的3C蛋白酶相似的切割位点特异性，在子代病毒的复制和转录过程中起到极其关键的作用。3CL
pro
是由306个氨基酸构成的约33kDa的半胱氨酸蛋白酶(较S蛋白小很多)，能够特异性地识别非结构蛋白NSP4
‑
NSP16的11个切割位点并进行切割，从而释放出冠状病毒其它的非结构蛋白，经3CL
pro
自水解剪切释放出的非结构蛋白NSP4
‑
NSP16是病毒基因组复制与转录的承载体，负责蛋白翻译后的切割、修饰以及核酸合成等重要生命过程。抑制3CL
pro
能够有效的阻断RNA复制和转录的过程，从而阻断病毒的增殖，因此3CL
pro
被认为是冠状病毒靶向性药物研发最具吸引力的靶标之一。
[0004]蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs)是近年来药物开发领域最具颠覆性的技术之一。蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种对蛋白质进行化学降解的技术。它可以同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，让靶蛋白接近E3泛素连接酶，使靶蛋白泛素化，然后通过泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)的降解作用对靶蛋白进行降解，值得一提的是，不管靶蛋白的功能如何，运用PROTAC技术都可将其降解。利用PROTAC技术降解外源性蛋白(如病毒蛋白等)的研究目前处于起步阶段，丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶降解剂DGY
‑
08
‑
097，抗病毒活性和抗耐药性特征显著优于传统药物Telaprevir，证实了PROTACs可以降解病毒相关蛋白。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs及其制备方法与应用，治疗冠状病毒所引起的疾病。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0007]本专利技术公开了一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs，为式Ⅰ或式Ⅱ所示化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
[0008]所述式Ⅰ或式Ⅱ化合物的结构式为：
[0009][0010]或
[0011][0012]其中，Linker为以下链接基团之一：
[0013][0014]其中，n＝1
‑
6。
[0015]优选地，所述代表性化合物选自如下化合物：
[0016][0017][0018]优选地，所述药学上可接受的盐为靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0019]本专利技术还公开了上述靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs的制备方法，包括以下操作步骤：
[0020](1)以3
‑
叔丁基
‑6‑
(乙硫基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮为原料，与2,4,5
‑
三氟溴苄进行烷基化反应，得到化合物a1；然后在三嗪母核6位处引入6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑单元，得到化合物a2；化合物a2的三嗪母核3位叔丁基在酸性溶剂中脱掉得到化合物a3；随后在化合物a3的三嗪母核3位引入3
‑
丙炔基，最终得到化合物a4；
[0021]其中，a1为a2为a3为a4
为
[0022](2)以来那度胺为原料，与不同长度的溴代烷酸进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物b1
‑
b6，然后与叠氮化钠在碘化钾的催化下，得到相应的化合物c1
‑
c6；
[0023]或者，以泊马度胺为原料，与不同长度的溴代烷酸进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物b7
‑
b12，然后与叠氮化钠在碘化钾的催化下，得到相应的化合物c7
‑
c12；
[0024]其中，b1
‑
b6为n＝1
‑
6；c1
‑
c6为n＝1
‑
6；b7
‑
b12为n＝1
‑
6；c7
‑
c12为n＝1
‑
6；
[0025]或者，以来那度胺为原料，与叠氮
‑
多聚乙二醇
‑
乙酸类化合物进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物d1
‑
d3；
[0026]或者，以泊马度胺为原料，与叠氮
‑
多聚乙二醇
‑
乙酸类化合物进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物d4
‑
d6；
[0027]其中，d1
‑
d3为n＝1
‑
6；d4
‑
d6为n＝1
‑
6；
[0029](3)化合物a4与化合物c1
‑
c6或d1
‑
d3反应，生成如式Ⅰ结构的靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs；
[0030]或者，化合物a4与c7
‑
c12或d4
‑
d6反应，生成如式Ⅱ结构的靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs。
[0031]优选地，步骤(1)中，3
‑
叔丁基
‑6‑
(乙硫基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮与2,4,5
‑
三氟溴苄的摩尔比为1：1.1，化合物a1与6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的摩尔比为1：1.3，化合物a3与3
‑
溴丙炔的摩尔比为1：1.2；步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs，其特征在于，为式Ⅰ或式Ⅱ所示化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；所述式Ⅰ或式Ⅱ化合物的结构式为：其中，Linker为以下链接基团之一：其中，n＝1
‑
6。2.根据权利要求1所述的一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs，其特征在于，所述代表性化合物选自如下化合物：
3.根据权利要求1所述的一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs，其特征在于，所述药学上可接受的盐为靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋
酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。4.权利要求1
‑
3任意一项所述的一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：(1)以3
‑
叔丁基
‑6‑
(乙硫基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮为原料，与2,4,5
‑
三氟溴苄进行烷基化反应，得到化合物a1；然后在三嗪母核6位处引入6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑单元，得到化合物a2；化合物a2的三嗪母核3位叔丁基在酸性溶剂中脱掉得到化合物a3；随后在化合物a3的三嗪母核3位引入3
‑
丙炔基，最终得到化合物a4；其中，a1为a2为a3为a4为(2)以来那度胺为原料，与不同长度的溴代烷酸进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物b1
‑
b6，然后与叠氮化钠在碘化钾的催化下，得到相应的化合物c1
‑
c6；或者，以泊马度胺为原料，与不同长度的溴代烷酸进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物b7
‑
b12，然后与叠氮化钠在碘化钾的催化下，得到相应的化合物c7
‑
c12；其中，b1
‑
b6为n＝1
‑
6；c1
‑
c6为n＝1
‑
6；b7
‑
b12为n＝1
‑
6；c7
‑
c12为n＝1
‑
6；或者，以来那度胺为原料，与叠氮
‑
多聚乙二醇
‑
乙酸类化合物进行酸胺缩合反应，得到相应的化合物d1
‑
d3；或者，以泊马度胺为原料，与叠氮
‑
多聚乙二醇
‑
乙酸类化合物进行酸胺缩合反应，得到相应...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，辛亮，田蕾，夏娟，秦楠，李京忆，强涛涛，李菡，王学川，谢晓林，张德柱，赵庆波，史振峰，李敏，张少军，武康雄，凯瑟琳J李，麦吉刘易斯，马钊，周绪华，
申请(专利权)人：陕西盘龙药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：