一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法，其具体步骤为：首先将氟伐醇酮溶于酸性溶剂中，进行脱水反应，然后在还原性催化剂条件下进行还原反应，最后与氢氧化钠进行水解反应，得到氟伐他汀钠杂质F。本发明专利技术提供了一种低成本、操作简单、收率高、过程易纯化的氟伐他汀钠杂质F的制备方法。本方法使用氟伐他汀钠制备中间体（氟伐醇酮）为原料，原料易得，且仅需三步化学反应即可制得杂质F，每步均无需复杂的精制过程。本发明专利技术制备得到的氟伐他汀钠杂质F收率高纯度高，可用作标准品或对照品，用于氟伐他汀钠的质量控制和生产监测。伐他汀钠的质量控制和生产监测。伐他汀钠的质量控制和生产监测。

【技术实现步骤摘要】
一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法。

技术介绍

[0002]氟伐他汀钠（Fluvastatin Sodium），化学名为(3RS,5SR,6E)
‑7‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
基]‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
庚烯酸钠，以两个羟基处于同方向（syn）的一对对映异构体上市，是瑞士诺华制药公司研制的首个全合成HMG
‑
CoA还原酶抑制剂类降血脂药物。其通过可逆性竞争，抑制HMG
‑
CoA还原为甲羟戊酸，从而抑制胆固醇的合成，该化合物常用于治疗饮食调节无效的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。
[0003]氟伐他汀钠杂质F为欧洲药典收载杂质，为氟伐他汀钠脱水降解杂质，其化学结构式为：。目前对此杂质制备方法进行报道的文献很少，CN106905218A以氟伐二醇为原料，经选择性氧化、硅醚保护、还原、酯化、钯催化脱水、脱保护、水解等共6步反应制得，此方法使用到选择性还原、重金属催化，操作非常繁琐，成本较高，不能为氟伐他汀钠的质量研究提供高质量、廉价易得的杂质对照品。
[0004]随着我国对药品研发中杂质研究要求日益严格，尤其是降解产物等在研究过程中需特别关注，因此，氟伐他汀钠杂质F的制备有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法。
[0006]本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术提供一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法，包括以下步骤：1）将氟伐醇酮溶于酸性溶剂中，进行脱水反应，浓缩重结晶得到化合物1 ；2）将化合物1溶于有机溶剂中，在还原性催化剂条件下进行还原反应，得到化合物2
ꢀ
；3）将化合物2与氢氧化钠进行水解反应，得到氟伐他汀钠杂质F。
[0007]在一些实例中，所述酸性溶剂为有机溶剂和无机酸混合溶液，其中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、甲苯中的任意一种，所述无机酸选自盐酸、硫酸中的任意一种。
[0008]在一些实例中，所述有机溶剂与无机酸的体积比为(1～40)：1。
[0009]在一些实例中，所述酸性溶剂与氟伐醇酮体积比为（2～10）：1。
[0010]在一些实例中，所述脱水反应温度为20～80℃。
[0011]在一些实例中，所述脱水反应时间为1～10小时。
[0012]在一些实例中，所述还原性催化剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种。
[0013]在一些实例中，所述还原反应温度为0～30℃。
[0014]在一些实例中，所述水解反应中氢氧化钠摩尔用量为化合物2的0.9～1.2倍。
[0015]在一些实例中，所述水解反应温度为40～60℃。
[0016]本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种低成本、操作简单、收率高、过程易纯化的氟伐他汀钠杂质F的制备方法。本方法使用氟伐他汀钠制备中间体（氟伐醇酮）为原料，原料易得，且仅需三步化学反应即可制得杂质F，每步均无需复杂的精制过程。
[0017]氟伐醇酮降解过程副反应较多，如脱水、内酯化、脱羧等，对氟伐醇酮脱水步骤进行了探索，选择了合适的脱水溶剂和无机酸催化剂，同时使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯等溶剂，经过简单重结晶即可得到高纯度产物。
[0018]本专利技术提供的制备工艺操作简单、收率高、产物易提纯，制备的氟伐他汀钠杂质F，可用作标准品或对照品，用于氟伐他汀钠的质量控制和生产监测。
附图说明
[0019]图1为本专利技术实施例1中制备的氟伐他汀钠杂质F的核磁共振氢谱图。
[0020]图2为本专利技术实施例1中制备的氟伐他汀钠杂质F的质谱图。
[0021]图3为本专利技术实施例1中制备的氟伐他汀钠杂质F的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0022]一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法，包括以下步骤：1）将氟伐醇酮溶于酸性溶剂中，进行脱水反应，浓缩重结晶得到化合物1 ；2）将化合物1溶于有机溶剂中，在还原性催化剂条件下进行还原反应，得到化合物2 ；3）将化合物2与氢氧化钠进行水解反应，得到氟伐他汀钠杂质F。
[0023]在一些实例中，所述酸性溶剂为有机溶剂和无机酸混合溶液，其中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、甲苯中的任意一种，所述无机酸选自盐酸、硫酸中的任意一种。
[0024]在一些实例中，所述有机溶剂与无机酸的体积比为(1～40)：1，优选(2～30)：1，(4～20)：1。
[0025]在一些实例中，所述酸性溶剂与氟伐醇酮体积比为（2～10）：1。
[0026]在一些实例中，所述脱水反应温度为20～80℃。具体的反应温度可以根据反应情况进行相应的调整，以获得令人满意的反应速度，同时尽可能少的产生杂质。
[0027]在一些实例中，所述脱水反应时间为1～10小时。脱水反应的时间可以根据具体的反应情况进行相应的调整。
[0028]在一些实例中，所述还原性催化剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的任意一种。
[0029]在一些实例中，所述还原反应温度为0～30℃。反应温度可以根据反应情况进行相应的调整，以获得令人满意的反应速度，同时尽可能少的产生杂质。
[0030]在一些实例中，所述水解反应中氢氧化钠摩尔用量为化合物2的0.9～1.2倍。
[0031]在一些实例中，所述水解反应温度为40～60℃。反应温度可以根据反应情况进行
相应的调整，以获得令人满意的反应速度，同时尽可能少的产生杂质。
[0032]下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本专利技术的不同方案。
[0033]实施例11）化合物1的制备30g氟伐醇酮溶于75ml乙腈中，加入15ml水和0.75ml盐酸，升温至70℃搅拌3h，反应完全浓缩至干得棕色固体；加入150ml乙酸乙酯，升温至70℃溶解，降温析晶，过滤，烘干得到16.1g化合物1（收率55.9%，纯度为98.3%），其标准数据为：ESI
‑
MS：448[M+H
+
]；1H
‑
NMR：(500MHz，DMSO
‑
d6)δ7.67(d1H)，7.43(s，2H)，7.39(d，2H)，7.29(t，2H)，7.19(t，2H)，7.05(d，1H)，6.42
–
6.32(m，1H)，5.99(d，1H)，5.15(s，1H)，5.00
–
4.93(m，1H)，1.62(s，6H)，1.46(s，9H)。
[0034]2）化合物2的制备9g化合物1溶于90ml四氢呋喃中，冰浴下分批加入2.3g硼氢化钠，升温至20℃搅拌7h，浓缩至干得到油本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟伐他汀钠杂质F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将氟伐醇酮溶于酸性溶剂中，进行脱水反应，浓缩重结晶得到化合物1；2）将化合物1溶于有机溶剂中，在还原性催化剂条件下进行还原反应，得到化合物2；3）将化合物2与氢氧化钠进行水解反应，得到氟伐他汀钠杂质F。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性溶剂为有机溶剂和无机酸混合溶液，其中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、甲苯中的任意一种，所述无机酸选自盐酸、硫酸中的任意一种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与无机酸的体积比为(1～40)：1。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯卫，叶存飞，许战锋，欧佩欣，秦娜，
申请(专利权)人：广州瑞尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：