一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法，该方法以商业化的4

【技术实现步骤摘要】
一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法


[0001]本专利技术属于化学制药合成
，具体涉及一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法。

技术介绍

[0002]来曲唑(Letrozole)，化学名为：4,4'
‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基亚甲基)
‑
双苯腈，是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。2005年12月英国药品和保健品监管机构批准瑞士诺华公司生产的来曲唑(弗隆)被用于治疗乳腺癌患者，允许其用于经手术治疗的、绝经后激素阳性的早期侵袭性乳腺癌患者，临床研究表明，来曲唑是一种具有高度选择性的非肾上腺皮质类固醇药物，抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少，其体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。其结构式如下所示；
[0003][0004]药物发现的成功依赖于有效药物针对靶点具有良好的活性/亲和力以及符合要求的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)等参数。为了改善候选药物的物理化学性质，药物化学家越来越倾向于使用生物电子等排体替代物以增加药物结构中sp3杂化碳中心的比例。近年来，药物学家发现双环[1.1.1]戊烷(BCP)是新药研究中具有重要生理活性的一类桥环骨架，并且在当前药物研发领域中备受关注。作为苯环的生物电子等排体，BCP骨架引入到药物分子中，可以有效改善其溶解性，细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，因此，可以预见此类结构将在新药研发中被广泛应用。由于具有张力的双环结构作为生物电子等排体的作用，在过去的十年中，BCP作为对位二取代苯的替代物的成功使用使其成为一种极有价值的药效团。目前针对BCP骨架取代来曲唑中苯环的方法还未见报道。鉴于此，我们设计开发了一种BCP来曲唑药物分子的合成方法。其结构式如下所示：
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种原料价格低廉，反应步骤短，操作简单，条件温和的抗乳腺癌药物来曲唑类似物合成方法。
[0007]本专利技术提供的抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法包括下述步骤：
[0008]步骤1：在氩气氛围下，将4
‑
氯苯甲醛、[1.1.1]螺桨烷溶于1,3
‑
二氧五环中，在紫光照射下反应3～6小时，经短柱层析粗分离，粗产物用稀盐酸水解后，再经柱层析纯化，得到化合物1。
[0009][0010]步骤2：将化合物1、盐酸羟胺、氯化亚锡二水合物与碳酸氢钠溶于乙腈中，将反应体系升温到75～85℃回流36～48小时，得到化合物2。
[0011][0012]步骤3：将化合物2溶于氯仿中，加入氯化亚砜，室温反应10～12小时，得到化合物3。
[0013][0014]步骤4：以N,N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸钾存在下，将化合物3与1,2,4
‑
三氮唑反应，得到化合物4。
[0015][0016]步骤5：在氩气氛围下，将化合物4与对苯二腈溶于苯甲醚中，再依次加入碘化镍、4,4
’‑
二叔丁基
‑
2,2
’‑
联吡啶、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三(三甲硅烷基)硅烷和三甲基溴硅烷，在紫光照射下反应30～36小时，得到含双环[1.1.1]戊烷骨架的化合物5，即来曲唑类似物(简称为BCP来曲唑)。
[0017][0018]上述步骤1和步骤5中，所述紫光的波长范围为360～365nm或390～395nm。
[0019]上述步骤1中，优选所述[1.1.1]螺桨烷与4
‑
氯苯甲醛的摩尔比为1:1.5～2.2。
[0020]上述步骤1中，优选水解所用溶剂为丙酮，水解的温度为45～55℃、时间为4～6小
时，所述稀盐酸的浓度范围为1.0～3.0mol/L。
[0021]上述步骤2中，优选所述化合物1、盐酸羟胺、氯化亚锡二水合物、碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1～2.0:0.1～0.3:1.0～1.5。
[0022]上述步骤3中，优选所述化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1:2.0～4.0。
[0023]上述步骤4中，优选反应温度为75～85℃，反应时间为16～24小时。
[0024]上述步骤4中，优选所述化合物3、1,2,4
‑
三氮唑、碳酸钾的摩尔比为1:1.2～1.6:2.0～2.5。
[0025]上述步骤5中，优选所述化合物4、对苯二腈、碘化镍、4,4
’‑
二叔丁基
‑
2,2
’‑
联吡啶、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三(三甲硅烷基)硅烷、三甲基溴硅烷的摩尔比为1:2.0～2.5:0.15～0.2:0.15～0.2:2.0～2.5:1.5～2.0:1.5～2.0。
[0026]本专利技术的有益效果如下：
[0027]本专利技术将双环[1.1.1]戊烷(BCP)作为1,4
‑
二取代苯的生物电子等排体取代抗乳腺癌药物来曲唑中苯环，以改善其溶解性、细胞膜穿透性和药物代谢稳定性。该方法以商业化的4
‑
氯苯甲醛为起始原料，在紫光照射下经一步光驱动的[1.1.1]螺桨烷与4
‑
氯苯甲醛和1,3
‑
二氧五环的多组分自由基偶联，进而在稀盐酸条件下水解得到中间体双环[1.1.1]戊烷(BCP)醛，随后将醛转化为氰基，然后在氯化亚砜的条件下将羟基氯化，接着在碳酸钾存在下与1,2,4
‑
三氮唑经一步S
N
2反应得到含BCP结构的苄位三唑化合物，最后经一步光促进镍催化芳基氯的氰化反应得到目标产物BCP来曲唑。本专利技术所用原料价格低廉，合成步骤短，条件温和，操作简易，所得目标产物有望成为一种具有更好药理活性的新型抗乳腺癌药物。
附图说明
[0028]图1是来曲唑及实施例1合成的BCP来曲唑针对MCF
‑
7的IC
50
测定。
[0029]图2是人类胎盘雌激素酶细胞色素P450(PDB编号：3EQM)与来曲唑进行分子对接。
[0030]图3是人类胎盘雌激素酶细胞色素P450(PDB编号：3EQM)与实施例1合成的BCP来曲唑进行分子对接。
具体实施方式
[0031]下面结合附图和实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。
[0032]实施例1
[0033]本实施例BCP来曲唑的合成路线和合成方法如下：
[0034][0035]步骤1：在250mL反应瓶中加入2.8g(20.0mmol)4
‑
氯苯甲醛，然后将反应瓶进行三次抽真空并以氩气填本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤1：在氩气氛围下，将4
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氯苯甲醛、[1.1.1]螺桨烷溶于1,3
‑
二氧五环中，在紫光照射下反应3～6小时，经短柱层析粗分离，粗产物用稀盐酸水解后，再经柱层析纯化，得到化合物1；步骤2：将化合物1、盐酸羟胺、氯化亚锡二水合物与碳酸氢钠溶于乙腈中，将反应体系升温到75～85℃回流36～48小时，得到化合物2；步骤3：将化合物2溶于氯仿中，加入氯化亚砜，室温反应10～12小时，得到化合物3；步骤4：以N,N
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二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸钾存在下，将化合物3与1,2,4
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三氮唑反应，得到化合物4；步骤5：在氩气氛围下，将化合物4与对苯二腈溶于苯甲醚中，再依次加入碘化镍、4,4
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二叔丁基
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2,2
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联吡啶、1,8
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二氮杂二环[5.4.0]十一碳
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烯、三(三甲硅烷基)硅烷和三甲基溴硅烷，在紫光照射下反应30～36小时，得到含双环[1.1.1]戊烷骨架的化合物5，即来曲唑类似物；2.根据权利要求1所述的抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法，其特征在于：步骤1和步骤5中，所述紫光的波长范围为360～365nm或390～395nm。3.根据权利要求1所述的抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法，其特征在于：步骤1
中，所述[1.1.1]螺桨烷与4
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【专利技术属性】
技术研发人员：薛东，李飞，廖慧娟，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：