【技术实现步骤摘要】
抗血清白蛋白纳米抗体及其衍生物
[0001]本专利技术涉及特异性结合血清白蛋白的纳米抗体或其抗原结合片段，含有所述纳米抗体或其抗原结合片段的衍生物，编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸及包含其的宿主细胞，以及相关用途。此外，此专利技术涉及这些抗体或其抗原结合片段，或所述衍生物的治疗用途。
技术介绍
[0002]随着技术的发展，抗体药物早已成为独立于化药，细胞治疗等之外的重要疾病疗法。在抗体药物研发中，药代动力学(pharmacokinetics,PK)是描述机体对抗体作用的重要领域，包括吸收、分布及清除等，其中半衰期就是PK的一个重要参数。通常，较长的体内半衰期可以提高抗体的药效，但也可能增加毒性，而对某些靶点的紧密结合可以导致抗体被快速内吞至胞内降解，缩短体内的半衰期。
[0003]延长大分子药物体内的半衰期可以在提高药物本身作用时间的基础上减少给药频率，降低病人的医疗负担。目前提高药物长效化的设计包括聚乙二醇(PEG)修饰、融合转铁蛋白等，但这些化学方法存在一些弊端，比如PEG可能会屏蔽或阻挡抗体的抗原结合位点，降低抗体或治疗蛋白的药效，甚至可能导致抗体活性丧失。
[0004]人血清白蛋白(HSA)是人体血浆中含量最丰富的蛋白质，约占血清蛋白的一半，可溶于水并以单体形式存在。血清白蛋白在体内的半衰期大约为21天，其由585个氨基酸组成，分子量约66.5KD。人血清白蛋白在体内稳定、安全无毒、免疫原性低，是理想的药物载体。对于抗体药物，可以通过人血清白蛋白修饰从而提高药物半衰期，以提高患者顺应性。
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.能够特异性结合血清白蛋白的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有选自以下的结构：SX1X2X3LX4YYX5(式I，SEQ ID NO:72)，SGSIWGIYH(SEQ ID NO:37)，SGFTFSIYS(SEQ ID NO:31)，SGSIFTFYR(SEQ ID NO:33)；(b)CDR2，其具有选自以下的结构：IX6SSGGX7X8(式II，SEQ ID NO:73)，ITVDGST(SEQ ID NO:46)，ISSGGSP(SEQ ID NO:40)，ITTDTST(SEQ ID NO:42)；(c)CDR3，其具有选自以下的结构：AAAX9LECRTX
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X
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X
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X
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YX
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Y(式III，SEQ ID NO:74)，AAATX
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ECRGRSSSYDY(式IV，SEQ ID NO:75)，AAALLECRVRSWPSDN(SEQ ID NO:49)，AAAVLECRAAEYVNS(SEQ ID NO:54)，DIRNVGGDY(SEQ ID NO:57)，SPITSIFKA(SEQ ID NO:48)，NVRNVERDY(SEQ ID NO:50)；其中，X1选自(i)氨基酸残基G，R和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X2选自(i)氨基酸残基F，A，S，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X3选自(i)氨基酸残基T，Q和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X4选自(i)氨基酸残基D，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X5缺失或者选自(i)氨基酸残基A和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X6选自(i)氨基酸残基A，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X7选自(i)氨基酸残基A，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X8缺失或者选自(i)氨基酸残基T和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X9选自(i)氨基酸残基T，V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
10
选自(i)氨基酸残基T，V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
11
选自(i)氨基酸残基V，I，L和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
12
选自(i)氨基酸残基R，V，T和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
13
选自(i)氨基酸残基G，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
14
选自(i)氨基酸残基D，A和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
15
选自(i)氨基酸残基L，F和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；优选地，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NOs:30
‑
38任一项所示的CDR1；如SEQ ID NOs:39
‑
46任一项所示的CDR2；以及，如SEQ ID NOs:47
‑
59任一项所示的CDR3。2.权利要求1的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有如SX1X2X3LX4YYX5(式I，SEQ ID NO:72)所示的结构；(b)CDR2，其具有如IX6SSGGX7X8(式II，SEQ ID NO:73)所示的结构；(c)CDR3，其具有选自以下的结构：AAAX9LECRTX
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X
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X
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X
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YX
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Y(式III，SEQ ID NO:74)，AAATX
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ECRGRSSSYDY(式IV，SEQ ID NO:75)，AAALLECRVRSWPSDN(SEQ ID NO:49)，AAAVLECRAAEYVNS(SEQ ID NO:54)；其中，X1选自(i)氨基酸残基G，R和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X2选自(i)氨基酸残基F，A，S，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X3选自(i)氨基酸残基T，Q和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；
X4选自(i)氨基酸残基D，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X5缺失或者选自(i)氨基酸残基A和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X6选自(i)氨基酸残基A，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X7选自(i)氨基酸残基A，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X8缺失或者选自(i)氨基酸残基T和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X9选自(i)氨基酸残基T，V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
10
选自(i)氨基酸残基T，V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
11
选自(i)氨基酸残基V，I，L和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
12
选自(i)氨基酸残基R，V，T和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
13
选自(i)氨基酸残基G，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
14
选自(i)氨基酸残基D，A和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
15
选自(i)氨基酸残基L，F和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；优选地，X1选自氨基酸残基G或R；X2选自氨基酸残基F，A，S或E；X3选自氨基酸残基T或Q；X4选自氨基酸残基D或E；X5缺失或者为氨基酸残基A；X6选自氨基酸残基A或S；X7选自氨基酸残基A或S；X8缺失或者为氨基酸残基T；X9选自氨基酸残基T或V；X
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选自氨基酸残基T或V；X
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选自氨基酸残基V，I或L；X
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选自氨基酸残基R，V或T；X
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选自氨基酸残基G或E；X
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选自氨基酸残基D或A；X
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选自氨基酸残基L或F；优选地，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：如SEQ ID NOs:30、32、34
‑
36、38任一项所示的CDR1；如SEQ ID NOs:39、41、43
‑
45任一项所示的CDR2；以及，如SEQ ID NOs:47、49、51
‑
56、58
‑
59任一项所示的CDR3。3.权利要求1或2的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有如SX1X2X3LX4YYX5(式I，SEQ ID NO:72)所示的结构；(b)CDR2，其具有如IX6SSGGX7X8(式II，SEQ ID NO:73)所示的结构；(c)CDR3，其具有选自以下的结构：AAAX9LECRTX
10
X
11
X
12
X
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YX
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Y(式III，SEQ ID NO:74)，AAATX
15
ECRGRSSSYDY(式IV，SEQ ID NO:75)，AAALLECRVRSWPSDN(SEQ ID NO:49)，AAAVLECRAAEYVNS(SEQ ID NO:54)；其中，X1选自(i)氨基酸残基G，R和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X2选自(i)氨基酸残基F，E，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X3选自(i)氨基酸残基T和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X4选自(i)氨基酸残基D和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X5缺失或者选自(i)氨基酸残基A和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X6选自(i)氨基酸残基A，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X7选自(i)氨基酸残基A，S和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X8缺失或者选自(i)氨基酸残基T和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X9选自(i)氨基酸残基T，V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
10
选自(i)氨基酸残基V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
11
选自(i)氨基酸残基V，I和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；
X
12
选自(i)氨基酸残基R，V和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
13
选自(i)氨基酸残基G，E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
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选自(i)氨基酸残基D和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X
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选自(i)氨基酸残基L，F和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；优选地，X1选自氨基酸残基G或R；X2选自氨基酸残基F，S或E；X3为氨基酸残基T；X4为氨基酸残基D；X5缺失或者为氨基酸残基A；X6选自氨基酸残基A或S；X7选自氨基酸残基A或S；X8缺失或者为氨基酸残基T；X9选自氨基酸残基T或V；X
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为氨基酸残基V；X
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选自氨基酸残基V或I；X
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选自氨基酸残基R或V；X
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选自氨基酸残基G或E；X
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为氨基酸残基D；X
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选自氨基酸残基L或F；优选地，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：如SEQ ID NOs:30、32、34
‑
36任一项所示的CDR1；如SEQ ID NOs:39、41、43
‑
45任一项所示的CDR2；以及，如SEQ ID NOs:47、49、51、52、54
‑
56、58任一项所示的CDR3。4.权利要求1的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有如SX1X2X3LX4YYX5(式I，SEQ ID NO:72)所示的结构，其中，X1为氨基酸残基G；X2选自(i)氨基酸残基F或E和(ii)相对于(i)是保守置换的氨基酸残基；X3为氨基酸残基T；X4为氨基酸残基D；X5为氨基酸残基A；(b)CDR2，其具有如IASSGGST(SEQ ID NO:43)所示的结构；(c)CDR3，其具有如AAAVLECRTVVRGYDY(SEQ ID NO:52)所示的结构；优选地，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：如SEQ ID NO:32或34所示的CDR1；如SEQ ID NO:43所示的CDR2；以及，如SEQ ID Ns:52所示的CDR3。5.权利要求1的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有：如SEQ ID NO:37所示的序列，或与SEQ ID NO:37所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；(b)CDR2，其具有：如SEQ ID NO:46所示的序列，或与SEQ ID NO:46所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；以及(c)CDR3，其具有：如SEQ ID NO:57所示的序列，或与SEQ ID NO:57所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；优选地，所述的置换是保守置换；优选地，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：如SEQ ID NO:37所示的CDR1、如SEQ ID NO:46所示的CDR2、如SEQ ID NO:57所示的CDR3。6.权利要求1的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有：如SEQ ID NO:31所示的序列，或与SEQ ID NO:31所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；(b)CDR2，其具有：如SEQ ID NO:40所示的序列，或与SEQ ID NO:40所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)
的序列；以及(c)CDR3，其具有：如SEQ ID NO:48所示的序列，或与SEQ ID NO:48所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；优选地，所述的置换是保守置换；优选地，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：如SEQ ID NO:31所示的CDR1、如SEQ ID NO:40所示的CDR2、如SEQ ID NO:48所示的CDR3。7.权利要求1的纳米抗体或其抗原结合片段，所述纳米抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR1，其具有：如SEQ ID NO:33所示的序列，或与SEQ ID NO:33所示的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴凡，缪小牛，罗羿，陈连娣，许英达，
申请(专利权)人：普米斯生物技术珠海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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