溶致液晶相颗粒制造技术

本公开提供了可用于递送活性剂以治疗革兰氏阴性细菌和/或真菌感染的非层状溶致液晶相颗粒。所述非层状溶致液晶相颗粒被证明在通过与所述革兰氏阴性细菌外膜或真菌外层的融合事件来递送所述活性剂方面提供益处。合事件来递送所述活性剂方面提供益处。合事件来递送所述活性剂方面提供益处。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】溶致液晶相颗粒


[0001]本专利技术涉及疾病的医疗和诊断领域。更具体地，本专利技术涉及非层状溶致液晶相颗粒及其用途，非层状溶致液晶相颗粒是活性剂的载体颗粒。

技术介绍

[0002]本文中对
技术介绍
的任何引用不应被解释为承认此类技术构成澳大利亚或其它地方的公知常识。
[0003]抗生素抗性细菌的日益流行已被确定为人类健康的关键风险之一。该抗性主要由抗生素的过度使用引发的抗性遗传突变造成的。预计未来将增加来自抗性细菌的财政和健康并发症。尽管目前正在广泛研究抗微生物治疗的新方法，但新抗生素的开发仍然缓慢。革兰氏阴性细菌的外质膜提供了额外的渗透屏障，使其对常规的小分子抗生素特别有弹性，革兰氏阴性细菌包括著名的物种如大肠杆菌(Escherichia coli)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。已经报道了对作为最后手段的抗生素具有抗性的革兰氏阴性细菌。为此，世界卫生组织已优先考虑对革兰氏阴性细菌的新治疗方法的特别迫切需要。
[0004]由于新抗生素的发现率仍然很低，开发补充现有治疗方法的技术可能被证明是至关重要的。递送技术和载体控制的内化可能为有效打击细菌提供更有效的治疗。特别地，纳米材料既可作为单一或多种治疗化合物的载体，又可能破坏细菌膜屏障，放大抗微生物剂结果。然而，对纳米材料载体与细菌之间的相互作用仍然缺乏理解。1[0005]与通常通过胞吞途径内化纳米材料的哺乳动物细胞相反，
2,3
细菌依赖于它们细胞壁的渗透性来运输材料。细胞壁的固有复杂性是造成开发有效抗生素困难的主要原因，因此适于哺乳动物细胞的载体也很少适于递送至细菌细胞。溶致液晶中间相载体，例如立方相脂质纳米载体(立方晶(cubosome))在通过胞吞以外的方式将治疗剂递送至哺乳动物细胞系方面显示出一些前景
4,5,6,7
。在现有文献中，仍未解决任何包封活性剂的递送机制以及随之而来的可靠性和递送程度。
[0006]类似地，抗性真菌感染的流行正在增加，并且威胁当前的健康实践。一旦进入血流，这些感染的致死率约为25％。估计医疗费用为每年30亿美元。抗真菌药物通常表现出高细胞毒性并且水溶性差。类似于细菌，真菌的外部细胞壁材料(例如几丁质)可提供针对抗微生物剂的显著的扩散屏障。
[0007]需要提供另外的载体来递送抗微生物剂，包括抗细菌剂和抗真菌剂，以及其它生物活性剂。还需要开发新的溶致液晶相颗粒，作为这些活性物质的载体，用于在其它医疗用途中更有效地治疗微生物感染。

技术实现思路

[0008]根据本专利技术的第一方面，提供了一种非层状溶致液晶相颗粒，其包含一种或多种促融合两亲性脂质，并且所述颗粒包封活性剂。
[0009]在第二方面，提供了一种药物组合物，其包含第一方面的非层状溶致液晶相颗粒，
和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
[0010]在第三方面，提供了一种用于活性剂的控制释放的方法，其包括以下步骤：形成第一方面的非层状溶致液晶相颗粒；以及将所述非层状溶致液晶相颗粒施用至目标区域。
[0011]在第四方面，提供了一种用于形成第一方面的非层状溶致液晶相颗粒的方法，其包括以下步骤：(i)提供一种或多种促融合两亲性脂质；以及(ii)在活性剂存在下，将所述一种或多种促融合两亲性脂质暴露于溶液。
[0012]在第五方面，提供了一种用于治疗或预防疾病、病症或病状的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的第一方面的非层状溶致液晶相颗粒或第二方面的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病状。
[0013]在第六方面，提供了第一方面的非层状溶致液晶相颗粒或第二方面的药物组合物在治疗或预防疾病、病症或病状中的用途。
[0014]在第七方面，提供了第一方面的非层状溶致液晶相颗粒在制备用于治疗疾病、病症或病状的药物中的用途。
[0015]在第八方面，提供了一种用于将活性剂递送至生物靶标的方法，其包括以下步骤：施用第一方面的非层状溶致液晶相颗粒。
[0016]在第九方面，提供了一种用于诊断哺乳动物的疾病、病症或病状的方法，其包括以下步骤：向哺乳动物或从哺乳动物获得的生物样品施用第一方面的非层状溶致液晶相颗粒或第二方面的组合物，从而促进哺乳动物的疾病、病症或病状的诊断，其中第一方面的非层状溶致液晶相颗粒内的活性剂是标记的活性剂。
[0017]在以上各部分中提到的本专利技术的各种特征和实施例适当地适用于其它部分，并作必要的修改。因此，在一个部分中指定的特征可以适当地与在其它部分中指定的特征组合。
[0018]从下面的详细描述中，本专利技术的其它特征和优点将变得明显。
附图说明
[0019]为了可以容易地理解本专利技术并将其付诸实践，现在将参考附图通过实例来描述优选实施例，其中：
[0020]图1是不存在荧光标记的立方晶颗粒的细菌的一系列荧光图像。左和右分别显示在λ
ex
＝405nm和λ
ex
＝647nm处记录的图像。比例尺＝2μm。
[0021]图2a至2f是示出了蜡状芽孢杆菌(B.cereus)对立方晶吸收的一系列图像和图形表示。(a)TIRF快照显示了单个立方晶到蜡状芽孢杆菌表面的原位附着。比例尺＝5μm。(b)附着立方晶的均方位移。(c)快照突出显示了约4小时内MO立方晶到蜡状芽孢杆菌表面的连续附着。(d)24小时内从颗粒到蜡状芽孢杆菌的长期荧光转移。比例尺＝20μm。(e)提取的与蜡状芽孢杆菌表面接触的单个立方晶的荧光强度随时间的变化。数据以插图内的对数标度和
‑
1/2的指示斜率示出。(f)提取的蜡状芽孢杆菌的强度随时间的变化。
[0022]图3a至3g是示出了金黄色葡萄球菌对立方晶吸收的一系列图像和图形表示。(a至b)TIRF快照突出显示了MO
‑
DOTAP立方晶到金黄色葡萄球菌(S.aureus)表面的连续附着。比例尺＝2μm。(c)提取的与金黄色葡萄球菌表面接触的单个立方晶的荧光强度随时间的变化。数据以log
‑
log标度显示在插图中，指示斜率
‑
1/3和
‑
1/2分别显示为实线和虚线。(d)金黄色葡萄球菌簇、肽聚糖提取物和用脂磷壁酸处理的肽聚糖提取物的荧光强度随时间的变
化。(e)TIRF快照突出显示了MO立方晶到金黄色葡萄球菌肽聚糖提取物表面的连续附着。比例尺＝5μm。(f)不存在立方晶和通过立方晶处理的金黄色葡萄球菌肽聚糖提取物的SEM显微照片。比例尺＝1μm。(g)通过立方晶处理后的固定金黄色葡萄球菌的SEM。比例尺＝300nm。
[0023]图3h是一系列TIRF快照，其显示了没有任何立方晶附着到金黄色葡萄球菌肽聚糖和脂磷壁酸提取物的表面。比例尺＝5μm。
[0024]图4a至4m是示出了大肠杆菌(Escherichia coli)对立方晶吸收的变化的一系列图像。(a)TIRF快照突出显示了MO立方晶到大肠杆菌表面的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防与革兰氏阴性细菌或真菌相关的疾病、病症或病状的方法，其包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的包含抗细菌剂或抗真菌剂的非层状溶致液晶相颗粒，所述非层状溶致液晶相颗粒包含一种或多种促融合两亲性脂质，从而治疗或预防所述疾病、病症或病状。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是由革兰氏阴性细菌或真菌引起的感染。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒将所述抗细菌剂或抗真菌剂包封在其通道或褶皱内。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒是通过所述一种或多种促融合两亲性脂质的自组装而形成。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒包含至少两种促融合两亲性脂质。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒已通过在活性剂存在下所述一种或多种促融合两亲性脂质的自组装而形成。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒具有选自由立方相、六方相和海绵相组成的组的体相。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒是立方晶。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒具有小于
‑
0.05nm
‑1的内部曲率诱导的展曲10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒具有大于0mV的ζ电位。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒具有大于约50nm，任选地大于约100nm的粒径。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒包含至少一种稳定剂，任选地其中所述稳定剂以所述颗粒的6重量％至18重量％存在。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒包含一种或多种带正电荷的脂质，任选地其量在0.1摩尔％至小于20摩尔％之间。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非层状溶致液晶相颗粒还包含非两亲性和/或非促融合带电化合物。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种促融合两亲性脂质选自呈现疏水性尾基的那些脂质，所述疏水性尾基选自由油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、植酰基、法呢酰基和延长的脂肪族疏水性组成的组。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种促融合两亲性脂质选自呈现首基的那些脂质，所述首基选自由醇、羧基、多元醇、糖、酰胺、胺、乳酸酯、甘油基、双甘油基、配位络合物、己内酰胺、醚、乙酸酯、醌和其组合组成的组。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种促融合两亲性脂质可能选自由以下组成的组：1
‑
甘油一油酸酯、2
‑
甘油一油酸酯、香茅酯、油酰乳酸酯、油酰
胺、甘油一反油酸酯、亚油酸、反油酸、甘油一棕榈酸酯、甘油一亚油酸酯、植烷三醇、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、二油酰甘油、双十二烷基二甲基溴化铵、双十八烷基(二...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：皇家墨尔本理工大学，
类型：发明
国别省市：