一种瑞美吉泮中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体制备技术领域，提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法。本发明专利技术将具有式VII所示结构的化合物和尿素进行还原胺化反应，所得产物和具有式B所示结构的化合物进行环合，再经脱保护，并将所得脱保护产物、N,N

【技术实现步骤摘要】
一种瑞美吉泮中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体制备
，尤其涉及一种瑞美吉泮中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞美吉泮(Rimegepant，CAS：1374024
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2)是一种口服药物，属于三环类三苯甲酰胺(triptan)类似物，用于治疗偏头痛。与曲坦类“triptan”药物不同的是，Rimegepant不会收缩血管，而是通过阻断神经递质钙离子通道来缓解偏头痛症状。Rimegepant的临床试验结果表明，它可以在两小时内缓解偏头痛症状，并且在24小时内保持有效。瑞美吉泮的副作用相对较少，主要包括轻度头痛、恶心、口干等。
[0003]总体而言，Rimegepant是一种新型的口服药物，对于偏头痛患者来说是一种有效和方便的治疗选择。
[0004]瑞美吉泮的分子结构如式I所示：
[0005][0006]文献JLabelCompdRadiopharm.2022；65,126
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139公布了如下制备方法：化合物A与化合物VII经过还原胺化反应生成化合物VI；化合物VI在CDI(N,N
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羰基二咪唑)存在下经过关环制备出化合物V，之后脱BOC保护得到化合物IV；化合物IV与CDI反应后再和中间体II反应得到最终的瑞美吉泮I，合成路线如下：
[0007][0008]从以上路线可以发现，化合物III是合成瑞美吉泮的一个中间体，而上述合成路线的起始原料—化合物A价格昂贵，不利于降低成本。因此，亟待开发一种成本低的制备瑞美吉泮中间体III的方法。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法。本专利技术提供的制备方法原料成本低，能够显著降低瑞美吉泮中间体的制备成本，更有利于工业化生产。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]一种瑞美吉泮中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；
[0013][0014](2)将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；
[0015][0016](3)将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物；所述脱保护产物的结构如式IV所示；
[0017][0018](4)将所述脱保护产物、N,N
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羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到所述瑞美吉泮中间体；所述瑞美吉泮中间体的结构如式III所示；
[0019][0020]优选的，所述步骤(1)中的催化剂为三甲基氯硅烷和六甲基磷酰三胺；所述六甲基磷酰三胺的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1％～20％；所述三甲基氯硅烷的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.5～5倍。
[0021]所述步骤(1)中的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；所述还原剂的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.3～1.5倍。
[0022]优选的，所述步骤(1)中尿素的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1～5倍。
[0023]优选的，所述步骤(1)中还原胺化反应的温度为
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5～40℃，时间为0.5～5h；
[0024]所述步骤(1)中的还原胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种。
[0025]优选的，所述步骤(2)中的金属催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜和醋酸钯中的一种或多种；所述金属催化剂的摩尔量为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量的0.05％～10％；
[0026]所述步骤(2)中的有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠和乙醇钠中的一种或多种；所述有机碱的摩尔量为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量2～5倍；
[0027]所述步骤(2)中的具有式B所示结构的化合物的摩尔量为具有式C所示结构的化合物摩尔量的1～1.5倍。
[0028]优选的，所述步骤(2)中的环合反应的温度为50～150℃，时间为3～30h；
[0029]所述步骤(2)中的环合反应的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和1,4
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二氧六环中的一种或多种。
[0030]优选的，所述步骤(3)中脱保护反应的温度为10～60℃，时间为0.5～5h；所述氯化氢乙醇溶液中氯化氢的质量分数为5％～40％。
[0031]优选的，所述步骤(4)中的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；所述无机碱的摩尔量为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1.5～5倍。
[0032]优选的，所述步骤(4)中的N,N
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羰基二咪唑的摩尔量为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1～2倍。
[0033]优选的，所述步骤(4)中反应的温度为20～80℃，时间为0.5～5h；
[0034]所述步骤(4)中反应的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
[0035]本专利技术提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法，本专利技术将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；将具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；将具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，将所得脱保护产物、N,N
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羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到具有式III所示结构的瑞美吉泮中间体。本专利技术提供的方法采用的起始原料为具有式VII所示结构的化合物、尿素以及具有式B所示结构的化合物，尿素廉价易得，同时具有式B所示结构的化合物与现有技术中使用的化合物A相比，价格更加便宜，因而本专利技术能够显著降低具有式III所示结构的瑞美吉泮中间体的制备成本，更有利于工业化生产。
具体实施方式
[0036]本专利技术提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0037](1)将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；
[0038][0039](2)将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；
[0040][0041](3)将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物；所述脱保护产物的结构如式IV所示；
[0042][0043](4)将所述脱保护产物、N,N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞美吉泮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；(2)将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；(3)将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物；所述脱保护产物的结构如式IV所示；(4)将所述脱保护产物、N,N
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羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到所述瑞美吉泮中间体；所述瑞美吉泮中间体的结构如式III所示；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂为三甲基氯硅烷和六甲基磷酰三胺；所述六甲基磷酰三胺的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1％～20％；所述三甲基氯硅烷的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.5～5倍。所述步骤(1)中的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；所述还原剂的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.3～1.5倍。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中尿素的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1～5倍。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原胺化反应的温度为
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5～40℃，时间为0.5～5h；所述步骤(1)中还原胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二
甲基甲酰胺和乙腈中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞泽远，杨峰，冯玉杰，黄伟平，刘云，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：