一种尼莫地平胶束组合物制备方法及其产品技术

本发明专利技术属于医药领域，提供了一种尼莫地平胶束组合物制备方法及其产品，所述制备方法选用直接分散法，此方法与传统薄膜分散法相比优势显著：(1)制备过程中不使用有机溶剂，显著提高用药的安全性；(2)设备依赖性低，工艺简便，选用普通注射剂生产路线，易于放大。所述的胶束组合物为注射液或冻干粉针剂，可直接用注射液稀释，配伍溶液24h稳定性良好，不需要输液泵特殊设备和次级护理，提高用药安全性和依从性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
一种尼莫地平胶束组合物制备方法及其产品


[0001]本专利技术属于医药领域，提供了一种尼莫地平胶束组合物制备方法及其产品。

技术介绍

[0002]尼莫地平为光学异构体的混合物，其化学名称为2,6
‑
二甲基
‑4‑
(3
‑
硝基苯基)
‑
1,4
‑
二氢－3,5
‑
吡啶二甲酸－2
‑
甲氧乙基－(1
‑
甲乙基)酯，其分子式：C
21
H
26
N2O7，分子量418.4，结构式如下：
[0003][0004]尼莫地平是一种吡啶二羧酸二甲酯，是一种精细结晶的黄色物质，熔点为125～126℃，溶于乙醇、氯仿、乙酸乙酯和聚乙二醇，但不溶于水。尼莫地平在中性和酸性介质中稳定，对碱敏感。它具有热稳定性和非吸湿性，但对光敏感度适中，尤其是在溶液中；尼莫地平1％(w/v)溶液的pH值为6～6.8。
[0005]尼莫地平是一种Ca
2+
通道阻滞剂。正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca
2+
进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca
2+
进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的亲脂性特点，易透过血脑屏障，具有选择性扩张脑血管、显著逆转基底动脉和脊髓前动脉痉挛的作用，临床上用于治疗高血压、中风、偏头痛、蛛网膜下腔出血及其它脑出血疾病，是目前脑血管病治疗的首选药物，特别对老年性痴呆具有较高的临床应用价值。尼莫地平为治疗缺血性脑损伤一线治疗药物。
[0006]原研药注射液由德国拜尔公司研制，于1985年4月上市，规格为50ml：10mg。尼莫地平已有多个产品进入2018版国家基药目录(片剂、胶囊：20mg、30mg)、2021版国家医保目录(甲类：口服常释剂型，乙类：注射剂)。目前尼莫地平在国内获批生产的剂型有普通片剂、胶囊剂、注射剂及口服溶液等。为了达到足够的尼莫地平浓度，上市制剂通过用约40％的溶剂混合物溶解尼莫地平，即由23.7％(v/v)乙醇和17％(v/v)聚乙二醇400组成溶剂混合物。然而这种浓度在临床上应用时有许多明显的缺点：大量乙醇对酗酒或酒精代谢受损的人以及孕妇或哺乳期妇女有害。此外高浓度的乙醇可能会在注射部位引起疼痛和刺激。
[0007]专利文献CN105796490B公开了一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备
方法，采用了乙醇和聚乙二醇增溶制备注射剂。
[0008]专利文献CN114886850A公开了尼莫地平制剂及治疗病症的方法，处方中使用表面活性剂聚山梨酯80和有机溶剂乙醇增溶剂。
[0009]专利文献CN101088503A公开了尼莫地平冻干粉针剂及其制备方法，配方中使用吐温80、聚乙二醇400、丙二醇和乙醇等。丙二醇临床不良反应临床报道多，限制了其在临床上的应用。
[0010]上述三篇现有技术均存在如下缺点：大量乙醇对酗酒或酒精代谢受损的人以及孕妇或哺乳期妇女有害。此外高浓度的乙醇可能会在注射部位引起疼痛和刺激。
[0011]专利文献CN102525917B一种尼莫地平胶束注射剂及其制备方法，配方中采用了有机溶剂，且旋蒸后仍有少量有机溶剂残留。制备方法选用薄膜分散法，依赖旋蒸等大型设备，给生产放大带来了一定的困难。
[0012]专利CN114796110A公开了一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液，针对难溶性药物尼莫地平，处方中采用蛋黄卵磷脂、15
‑
羟基硬脂酸聚乙二醇酯、丙二醇，其中15
‑
羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量百分比高达46％、丙二醇重量百分比高达51％。
[0013]专利文献CN20181146629公开了一种尼莫地平注射液组合物及其制备方法，处方中采用了高比例的大豆油、中链脂肪油或大豆油和中链脂肪油混合物，要求产品中过氧化值、甲氧基苯胺值及游离脂肪酸等指标的质量标准控制相应更严格。
[0014]专利文献CN101199522A公开了注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法，选用油性溶剂和乳化剂增溶，大豆油等不饱和脂肪酸中不饱和双键化学性质不稳定，杂质降解影响用药安全，商业化生产时对乳化水平和技术工艺相应标准提高。设备使用均质机均质，冷冻干燥机冻干，生产成本高，工艺相对复杂。
[0015]专利文献CN101199522A注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法，制备成脂肪乳复杂制剂，工艺选用均质机均质，不利于生产放大，
[0016]专利文献CN102552156B一种尼莫地平冻干固体脂质纳米粒及其制备方法，载药量0.2mg/ml，处方中选用磷脂和丙二醇嵌段聚醚，运用乳化
‑
超声方法制备，制备过程相对复杂，不利于放大生产。
[0017]专利文献CN101485632A公开了尼莫地平脂质微球注射液及其制备方法，但是脂质微球制剂，工艺复杂，成本高，长期存储脂质微球的包裹容易破坏产生泄露，带来临床风险，且粒径较大，静脉注射风险高。
[0018]因此能否提供一种更为安全、尼莫地平浓度较高的注射液，且制备工艺相对简单，成为本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0019]针对上述技术存在的不足，本专利技术的专利技术人提供了一种尼莫地平胶束组合物制备方法及其产品，所述制备方法选用直接分散法，此方法与传统薄膜分散法相比优势显著：(1)制备过程中不使用有机溶剂，显著提高用药的安全性；(2)设备依赖性低，工艺简便，选用普通注射剂生产路线，易于放大。所述的胶束组合物为注射液或冻干粉针剂，可直接用注射液稀释，配伍溶液24h稳定性良好，不需要输液泵特殊设备和次级护理，提高用药安全性
和依从性。
[0020]本专利技术的申请人在先提交了申请号为2023104390778的专利技术专利申请，该申请中基于磷脂
‑
胆盐混合胶束体系，摒弃有机溶剂增溶方案，开发磷脂、胆盐和表面修饰材料的创新组方设计，构建新型的纳米胶束增溶体系，实现对尼莫地平的有效增溶，突破尼莫地平注射液改良的“卡脖子”技术难题。
[0021]申请人经过进一步的研究，在专利申请号2023104390778技术方案的基础上，进一步革新创造，本次提供了一种针对尼莫地平组合物而言更为直接简便的制备方法，经过大量实验摸索验证，巧妙的选用了直接分散法。本专利技术混合物胶束制备技术的选择，既要符合处方开发的需要，也要能满足工艺转化。制备理化性质稳定的胶束，能完成预期规模的转化，需要结合处方和工艺的实际情况选择合适的生产工艺。经典的混合胶束制备方法为薄膜分散法，该方法的优点是粒径均一，操作简便，缺点是需要使用大量有机溶剂，且不能完全去除。本专利技术选用直接分散法，并根据直接分散法的特点重新确定了处方的组分，在处方中不使用有机溶剂，制备时间短，工艺简便，生产成本低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼莫地平胶束组合物的制备方法，其特征在于：采用用直接分散法，其具体过程如下：步骤(1)：称取处方中等渗调节剂，溶解于注射用水；若辅料为胆酸，加入与胆酸摩尔比为1:1的pH调节剂中的碱，充保护气体，得稳定剂溶液；步骤(2)：称取处方中尼莫地平、磷脂、胆酸或其盐、表面修饰材料，加入步骤(1)中稳定性溶液，超声分散均匀，油浴100℃加热搅拌，直至溶液澄清透亮，放冷即得尼莫地平胶束溶液；步骤(3)：pH调节剂调节pH，用注射用水定容，充保护气体，过滤，分装至安瓿瓶，顶空充氮后熔封，热压灭菌，即得纳米胶束注射液；分装至西林瓶，冷冻干燥，充保护气体，压塞轧盖，即得尼莫地平冻干粉针剂。2.根据权利要求1所述尼莫地平胶束组合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(3)中保护气体为氮气、氦气、二氧化碳和氩气中的任意一种，通入保护气体的时间均为0.5～2小时。3.根据权利要求1所述尼莫地平胶束组合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中控制溶解氧残留范围1～6ppm，安瓿瓶中顶空氧残留范围1～10ppm。4.根据权利要求1所述尼莫地平胶束组合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)获得的胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂，其中，所述纳米胶束组合物的总体积为1ml至10ml，尼莫地平的浓度为0.1mg/ml～4mg/ml。5.根据权利要求1所述尼莫地平胶束组合物的制备方法，其特征在于：获得的胶束组合物的pH为6.0
‑
8.0；所述混合胶束的平均粒径为2～10nm；所述混合胶束的Zeta电位为
‑
10～
‑
50mV；所述胶束溶液的透光率大于90％。6.根据权利要求1所述尼莫地平胶束组合物的制备方法，其特征在于：所述冷冻干燥的步骤为：(1)预冻，将半压塞的样品放入冷冻干燥机，开启循环泵隔板制冷，设定1h隔板温度达到
‑
30℃～
‑
50℃，保温2
‑
4h；(2)主干燥再设定1h后样...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘善奎，王静，蒋元勋，宗童欣，耿倩倩，孙孝丽，姜明明，毋立华，孙迎基，李铁军，
申请(专利权)人：山东泰合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：