抗炎药物－多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗炎药物－多糖偶联物及其药物组合物的制备与应用。所述抗炎药物组合物包括该抗炎药物－多糖偶联物和慢作用抗风湿药物。该抗炎药物－多糖偶联物通过亚烷基二胺为连接臂，在多糖骨架上引入疏水性含羧基的非甾体抗炎药物，使其具有两亲性质，在水中自组装形成纳米胶束，从而能够物理包裹抗风湿药物，并结合化学偶联的非甾体抗炎药物，达到联合治疗类风湿性关节炎的效果。该偶联物及其药物组合物安全性高、治疗效果好，可用于注射、口服或外用给药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种具有良好抗炎活性和生物可降解性的抗炎药物-多糖偶联物作为联合治疗药物载体，本专利技术还涉及该偶联物的制备方法及其药物组合物的应用。
技术介绍
类风湿性关节炎是一种病因未明的自身免疫性疾病。治疗方法包括药物治疗、外科治疗和心理治疗等，一般以药物治疗为主。抗风湿药可分为四大类非甾体抗炎药、改善病情的抗风湿药、糖皮质激素和植物药。 研究表明，任何单一用药都无法既缓解症状又改善病情，也都不能长期单独使用。例如布洛芬、消炎痛等非甾体抗炎药，具有良好的止痛、抗炎作用，但它们既不能长期应用，也不能改变病程和预防关节破坏。又如，甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等改善病情的抗风湿药具有改善和延缓病情进展等作用，但它们不具备即刻止痛和抗炎作用，对症状改善帮助不大，且发挥作用慢，用药后临床症状改善约需4 8周，故而称为慢作用药。再如，泼尼松、强的松龙等糖皮质激素具有改善关节肿胀、疼痛等作用，也有助于减轻炎症，但一般只能作为起效前的"桥梁"用药，或应用非甾体抗炎药疗效不满意时的短期措施，不能长期使用。雷公藤等植物药制剂在单独使用时剂量偏大，可引起性腺抑制或(和)骨髓抑制等严重不良反应，不可单独使用。 近年，大量临床观察与研究表明，早期联合应用抗风湿药，不仅可以尽快缓解病情，还可延缓病情进展。然而，现有抗风湿药多为水难溶性药物，难于制备适宜的制剂，往往需要采取各种增加溶解度的方法，如将药物制备成盐、加入潜溶剂、加入助溶剂以及加入表面活性剂增溶。但成盐常需要强酸或强碱条件，对许多药物不适用；生理安全的潜溶媒又很少，且用量有所限制；通过药物形成络合物而增加药物溶解度的助溶剂，其安全性不易保证。此外，目前联合用药常采用多种制剂分别给药，方式繁琐，患者顺应性不好。 药物_高分子偶联物应运而生，即将小分子疏水性抗炎药物接入水溶性大分子载体，从而达到增加药物可溶性、被动靶向和缓控释作用、避免被肾脏快速清除延长药物半衰期等目的。作为生命有机体的重要组分的多糖，在控制细胞分裂、调节细胞生长以及维持生命有机体正常代谢等方面有重要作用。同时，多糖具有优良的生物相容性并能够在生物体中酶解成易被活体吸收、无毒副作用的小分子物质，此外，多糖的主链结构还有大量的氨基和羧基，易于化学修饰(如酰化、硫酸酯化、接枝与交联等)而改善其理化性质。故以多糖作为抗炎药物_高分子偶联物的水溶性部分，具有其他高分子材料无以比拟的优势。现已有部分多糖_药物偶联物处于研究阶段，但这些偶联物仅仅以药物_多糖偶联物形式给药，仍无法通过一种制剂达到联合治疗的目的，并且药物释放行为单一，难以满足类风湿性关节炎的治疗要求。此外，还存在以下缺陷高分子化学反应本身固有的困难，使得合成条件较为苛刻，产率较低；当不能通过羟基、氨基等官能团直接进行縮合时，所使用的连接臂较为复杂，如氨基酸或多肽；疏水性药物的接枝率较低，载药量不高，导致难以达到给药剂量，影响治疗效果等。 针对以上问题，本专利以天然多糖为骨架，在多糖的羧基或经衍生化形成的羧基上通过简单的亚烷基二胺为连接臂，引入含羧基疏水性非甾体抗炎药物，由于该抗炎药物_多糖偶联物含有亲水性多糖部分，和疏水性非甾体抗炎药物部分，使其具有了两亲性，故该偶联物可作为抗风湿药物载体，构建一种新型、能够通过一种制剂联合给药、治疗类风湿性关节炎的药物传递系统，兼具聚合物胶束的特征1)在水溶液中可自组装形成纳米胶束，避免了有机溶剂、表面活性剂、交联剂或加热条件的使用；2)胶束的疏水内核通过物理包裹方式，增溶疏水性抗风湿药物，与化学偶联的非甾体抗炎药物协同发挥作用，达到联合治疗效果；3)由于增溶在偶联物内核的抗风湿药物是以非共价的方式与载体结合，使得运载的药物能够较为容易释放出来，与化学偶联的非甾体抗炎药物释放行为相互辅助，达到程序性释药效果，从而降低毒副作用，提高疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抗炎活性并生物可降解的抗炎药物_多糖偶联物。该偶联物在水介质中可自组装形成纳米胶束，避免化学交联剂、大量有机溶剂、加热条件的使用，制备工艺简单；可通过疏水基团所形成的疏水内核物理包裹抗风湿药物，显著提高抗风湿药物的溶解性；此外，可通过化学偶联非甾体抗炎药物与物理包裹疏水性抗风湿药物，达到联合治疗类风湿性关节炎的效果。 本专利技术的另一个目的是提供包含上述抗炎药物-多糖偶联物的药物组合物。 本专利技术的另一个目的是提供上述抗炎药物_多糖偶联物及包含上述偶联物药物组合物的制备方法。 本专利技术还有一个目的是提供上述抗炎药物_多糖偶联物及其药物组合物在制药中的应用。 为达到上述目的，本专利技术提供一种新型抗炎药物_多糖偶联物，该偶联物是在多糖分子的羧基或经过衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂，引入疏水基团——含羧基非甾体抗炎药物，使其具有两亲性性质，在水介质中可自组装为纳米胶束。由于疏水基团为非甾体抗炎药物，通过物理包裹增溶抗风湿药物，故能够达到联合用药治疗类风湿性关节炎的效果。 所述的抗炎药物-多糖偶联物，其中选用的多糖包括原本含有羧基的多糖未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、透明质酸、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸和原本不具有羧基但引入羧基的多糖壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖。 所述的抗炎药物-多糖偶联物，其中疏水基团为含羧基的非甾体抗炎药物，包括疏水性含羧基的水杨酸类、苯丙酸类、苯乙酸类、喷哚类、灭酸类、烯醇酸类非甾体抗炎药，优选自阿司匹林、双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、芬布芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿西美辛、苄达明、依托度酸、萘普生、异丁苯丙酸。 所述的抗炎药物_多糖偶联物的制备方法，包括下列步骤 将含羧基非甾体抗炎药物溶于适当有机溶剂中，采用亚烷基二胺为连接臂，二环己基碳化二亚胺(DCC)、羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂进行縮合反应，得到游离一端氨基的活性中间体；将含羧基或经衍生化成含羧基的多糖溶于反应溶剂中，与得到的活性中间体通过1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)为活化剂，进一步羧基和氨基縮合反应。 所述的制备方法，其中适当有机溶剂优选自N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。 所述的制备方法，其中连接臂为碳原子数2 12的亚烷基二胺结构。 所述的制备方法，其中反应溶剂优选自水、或甲酰胺、或N， N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或甲酰胺与N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂。 所述的抗炎药物组合物，包含本专利技术所述的抗炎药物_多糖偶联物和具有药学活性或药理活性分子。其中该药学活性或药理活性的分子选自慢作用抗风湿药包括甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶、来氟米特。 所述的抗炎药物组合物，可以用作注射、口服或外用给药。其中注射给药优选注射剂、冻干粉针，口服给药优选片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂，外用给药优选贴剂、搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、软膏剂。 该抗炎药物_多糖偶联物的药物组合物，制备成载药纳米胶束的方法操作步骤如下抗炎药物-多糖偶联物与水按重量比为3 50 : iooo的比例溶解，得到抗炎药物-多糖偶联物纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的慢作用抗风湿药物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述抗炎药物_多糖偶联物纳米胶束混合后，经超声或高压均质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗炎药物－多糖偶联物，其特征在于该偶联物是在多糖的羧基或经衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂引入疏水性羧酸类非甾体抗炎药物，使其具有两亲性质，在水介质中可自组装为纳米胶束；所述多糖包括原本含有羧基的多糖未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、透明质酸、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸和原本不具有羧基但引入羧基的多糖壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖；所述抗炎药物选自疏水性含羧基的水杨酸类、苯丙酸类、苯乙酸类、吲哚类、灭酸类、烯醇酸类非甾体抗炎药。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周建平，姚静，侯琳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]