抗感染药物－多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗感染药物－多糖偶联物及药物组合物的制备与应用。所述抗感染药物组合物包括该抗感染药物－多糖偶联物和药学上常规可联合应用的抗感染药物。该抗感染药物－多糖偶联物通过亚烷基二胺为连接臂，在多糖骨架上引入疏水性含羧基的抗感染药物，使其具有两亲性质，在水中自组装形成纳米胶束，从而能够物理包裹抗感染药物，并结合化学偶联的抗感染药物，达到联合治疗效果。该偶联物及其药物组合物安全性高、抗菌谱广，可用于注射、口服、外用或粘膜给药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种具有良好抗感染活性和生物可降解性的抗感染药物-多糖偶联物作为联合治疗的药物载体，本专利技术还涉及该偶联物的制备方法及其药 物组合物的应用。
技术介绍
抗感染药物是目前临床应用最广泛的药物种类之一，其联合应用由来已久。合理 的联合用药，有单用药物不可比拟的优越性，既可降低不良反应，减少药源性疾病，又可降 低耐药性，提高疗效。临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌 谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、 减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联 合用药。 复方制剂、多种制剂联合给药等是目前常用的联合治疗方式，然而由于部分抗感 染药物为水难溶性的，难于制备适宜的制剂，往往需要采取各种增加溶解度的方法，如将药 物制备成盐、加入潜溶剂、加入助溶剂以及加入表面活性剂增溶。但成盐常需要强酸或强碱 条件，对许多药物不适用；生理安全的潜溶媒又很少，且用量有所限制；通过药物形成络合 物，而增加药物溶解度的助溶剂的安全性不易保证，故高分子_药物偶联物应运而生，即将 小分子疏水性抗感染药物接入水溶性大分子载体，从而达到增加药物可溶性、被动靶向和 缓控释作用、避免被肾脏快速清除延长药物半衰期等目的。 作为生命有机体的重要组分的多糖，在控制细胞分裂、调节细胞生长以及维持生 命有机体正常代谢等方面有重要作用。同时，多糖具有优良的生物相容性并能够在生物体 中酶解成易被活体吸收、无毒副作用的小分子物质，此外，多糖的主链结构还有大量的氨基 和羧基，易于化学修饰(如酰化、硫酸酯化、接枝与交联等)而改善其理化性质。故以多糖 作为抗感染药物_高分子偶联物的水溶性部分，具有其他高分子材料无以比拟的优势。现 已有部分多糖_药物偶联物处于研究阶段，但这些偶联物仅仅以多糖_药物偶联物形式给 药，无法通过一种制剂达到联合治疗的目的，并且药物释放行为单一，难以满足抗感染治疗 要求。此外，还存在以下缺陷高分子化学反应本身固有的困难，使得合成条件较为苛刻，产 率较低；当不能通过羟基、氨基等官能团直接进行縮合时，所使用的连接臂较为复杂，如氨 基酸或多肽；疏水性药物的接枝率较低，载药量不高，导致难以达到给药剂量，影响治疗效 果等。 针对以上问题，本专利以天然多糖为骨架，在多糖的羧基或经衍生化形成的羧 基上通过简单的亚烷基二胺为连接臂，引入含羧基疏水性抗感染药物，由于该抗感染药 物_多糖偶联物含有亲水性多糖部分，和疏水性抗感染药物部分，使其具有了两亲性，故该 偶联物可作为抗感染药物载体，构建一种新型的抗感染药物传递系统，兼具聚合物胶束的 特征1)在水溶液中可自组装形成纳米胶束，避免了有机溶剂、表面活性剂、交联剂或加热 条件的使用；2)胶束的疏水内核通过物理包裹方式，增溶疏水性抗感染药物，与化学偶联的抗感染药物协同发挥作用，达到联合治疗效果；3)由于增溶在偶联物内核的抗感染药物是以非共价的方式与载体结合，使得运载的药物能够较为容易释放出来，与化学偶联的抗感染药物释放行为相互辅助，达到程序性释药效果，从而降低耐药性，提高疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抗感染活性并生物可降解的抗感染药物_多糖偶联物。该偶联物在水介质中可自组装形成纳米胶束，避免化学交联剂、大量有机溶剂、加热条件的使用，制备工艺简单；可通过疏水基团所形成的疏水内核物理包裹抗感染药物，显著提高抗感染药物的溶解性；此外，可通过化学偶联与物理包裹疏水性抗感染药物，达到联合治疗的效果。该抗感染药物_多糖偶联物具有抗感染活性强、稳定性好、药效提高、毒副作用降低的特征。 本专利技术的另一个目的是提供包含上述抗感染药物-多糖偶联物的药物组合物。 本专利技术的另一个目的是提供上述抗感染药物_多糖偶联物及包含上述偶联物药物组合物的制备方法。 本专利技术还有一个目的是提供上述抗感染药物_多糖偶联物及其药物组合物在制药中的应用。 为达到上述目的，本专利技术提供一种新型抗感染药物_多糖偶联物，该偶联物是在多糖分子的羧基或经过衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂，引入疏水基团——含羧基抗感染药物，使其具有两亲性性质，在水介质中可自组装为纳米胶束。由于疏水基团为抗感染药物，并通过物理包裹增溶抗感染药物，故能够达到联合用药效果。 所述的抗感染药物-多糖偶联物，其中选用的多糖包括原本含有羧基的多糖未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、透明质酸、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸和原本不具有羧基但引入羧基的多糖壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖。 所述的抗感染药物_多糖偶联物，其中疏水基团为含羧基的抗感染药物，包括含羧基的13-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物，优选自诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、吡哌酸、左氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、妥美沙星、巴罗沙星。 所述的抗感染药物_多糖偶联物的制备方法，包括下列步骤 将含羧基抗感染药物溶于适当有机溶剂中，采用亚烷基二胺为连接臂，二环己基碳化二亚胺(DCC)、羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂进行縮合反应，得到游离一端氨基的活性中间体；将含羧基或经衍生化成含羧基的多糖溶于反应溶剂中，与得到的活性中间体通过l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)为活化剂，进一步羧基和氨基縮合反应。 所述的制备方法，其中适当有机溶剂优选自N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。 所述的制备方法，其中连接臂为碳原子数2 12的亚烷基二胺结构。 所述的制备方法，其中反应溶剂优选自水、或甲酰胺、或N， N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N， N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。 所述的抗感染药物组合物，包含本专利技术所述的抗感染药物_多糖偶联物和具有药4学活性或药理活性分子。其中该药学活性或药理活性的分子选自P-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物中的任一物质或其衍生物。 所述的抗感染药物组合物，可以用作注射、口服、外用或粘膜给药。其中注射给药优选注射剂、冻干粉针，口服给药优选片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂，外用给药优选贴齐U、搽齐U、洗齐U、凝胶齐U、涂齐U、软膏剂，粘膜给药优选喷雾齐U、气雾齐U、鼻用制剂。 该抗感染药物_多糖偶联物的药物组合物，制备成载药纳米胶束的方法操作步骤如下抗感染药物-多糖偶联物与水按重量比为3 50 : IOOO的比例溶解，得到抗感染药物-多糖偶联物纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的抗感染药物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述抗感染药物_多糖偶联物纳米胶束混合后，经超声或高压均质处理，溶液用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂和小分子，冻干制得粒径为10 1000nm的纳米胶束。 具体方案如下 在含羧基或经衍生化形成含羧基的多糖分子链上引入疏水基团(含羧基抗感染药物)，使其具有两亲性，在水介质中可自组装成纳米胶束，相对疏水的含羧基抗感染药物聚集成内核，多糖分子亲水链形成高度亲水性外壳，具有稳定胶束、有效躲避生物体网状内皮系统的捕捉的作用。因此这类抗感染药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗感染药物－多糖偶联物，其特征在于该偶联物是在多糖的羧基或经衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂引入疏水性羧酸类抗感染药物，使其具有两亲性质，在水介质中可自组装为纳米胶束；所述多糖包括原本含有羧基的多糖未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、透明质酸、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸和原本不具有羧基但引入羧基的多糖壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖；所述疏水性羧酸类抗感染药物包括含羧基的β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周建平，姚静，侯琳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]