一种酞嗪酮类化合物、其制备方法、包含其药物组合物及其应用技术

本发明专利技术提供了一种酞嗪酮类化合物、其制备方法、包含其药物组合物及其应用，具体地，所述化合物具有式I所示结构，其可与MTA协同抑制PRMT5，可用于制备治疗与MTAP

【技术实现步骤摘要】
一种酞嗪酮类化合物、其制备方法、包含其药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，更具体而言，本专利技术涉及一种酞嗪酮类化合物，其可以作为MTA协同的PRMT5抑制剂，制备用于治疗MTAP
‑
/
‑
相关的癌症的药物。

技术介绍

[0002]蛋白质精氨酸N
‑
甲基转移酶(PRMT)根据产生的甲基精氨酸的种类分为I型、II型和III型。I型主要催化甲基从S
‑
腺苷
‑
L
‑
甲硫氨酸(SAM)转移到蛋白质L
‑
精氨酸的胍基的ω氨氮上生成单甲基精氨酸(MMA)以及将第二个甲基转移到胍基的同一个ω氨氮上产生不对称二甲基精氨酸(aDMA)；II型主要催化生成MMA以及将第二个甲基转移到另一个ω氨氮上产生对称二甲基精氨酸(sDMA)；III型仅催化生成MMA。其中，PRMT5是一种II型蛋白精氨酸甲基转移酶，在调节细胞进程中起着重要作用，包括DNA修复、细胞周期进展、转录调控和RNA剪接等。PRMT5的上调可导致多种癌症，包括肝癌、乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、头颈癌、肠癌、肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、输卵管癌症、胆管癌、多发性骨髓瘤、脊髓神经纤维瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肉瘤。
[0003]甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)位于p16/CDKN2a基因附近，并在大约15％的人类癌症中与p16/CDKN2a共缺失。这种共缺失导致恶性肿瘤的预后差，缺乏有效的分子靶向治疗。MTAP是甲硫腺苷(MTA)的代谢酶，催化MTA转化为腺苷和5
‑
甲硫基核糖
‑1‑
磷酸。在肿瘤细胞中，MTAP缺失导致MTA的积聚，由于MTA结构上和SAM类似，可竞争性抑制PRMT5，形成PRMT5
‑
MTA复合物。基于这一复合物设计的小分子抑制剂，可以选择性地杀死肿瘤细胞，对正常细胞影响小，提高药物安全性。
[0004]我们相信在MTAP缺失的癌症中，MTA协同抑制PRMT5活性将为多种癌症提供治疗益处。目前缺乏有效的分子靶向治疗，因此有必要开发新的MTA协同的PRMT5抑制剂，其能够在MTA浓度升高的情况下抑制PRMT5活性，用于治疗MTAP缺失的相关癌症。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的是提供一种更加高效、成药性更好的MTA协同的PRMT5抑制剂。
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
[0007][0008]其中，
[0009]R
1a
和R
1b
各自独立地为氢或C1
‑
C3烷基，或者R
1a
和R
1b
一起构成氧代(＝O)，或者R
1a
和R
1b
与它们相连的碳原子形成的3
‑
5元碳环基；其中，所述烷基或碳环基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代；
[0010]R
2a
和R
2b
各自独立地为氢或C1
‑
C3烷基，或者R
2a
和R
2b
一起构成氧代(＝O)；其中，所述烷基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代；
[0011]q为1或2；
[0012]R3选自：C6
‑
C10芳基
‑
L
‑
或5
‑
10元杂芳基
‑
L
‑
，其中，所述芳基、杂芳基可任选地被1
‑
3个R
’
取代；
[0013]每个R
’
各自独立地选自：卤素、氨基、氰基、氧代(＝O)、C1
‑
C3羟基烷基、
‑
Y
‑
C1
‑
C3烷基、3
‑
10元碳环基
‑
L
’‑
Y
‑
、3
‑
10元杂环基
‑
L
’‑
Y
‑
、C6
‑
C10芳基
‑
L
’‑
Y
‑
或5
‑
10元杂芳基
‑
L
’‑
Y
‑
，其中，所述的烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基可任选地被1
‑
3个R”取代；
[0014]每个R”独立地选自：氰基、氧代(＝O)、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷氧基或3
‑
8元杂环基；
[0015]每个Y各自独立地选自：不存在、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
c
‑
、
‑
NR
c
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH(OH)
‑
或
‑
CO
‑
；
[0016]每个L和L
’
各自独立地选自：不存在或
‑
CR
d
R
e
‑
；
[0017]R
c
、R
d
和R
e
各自独立地选自：氢或C1
‑
C3烷基；其中，所述烷基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代；
[0018]R4为H、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基或C1
‑
C6烷氧基；
[0019]X1、X2、X3各自独立地为CR5或N，并且X1、X2和X3最多同时有两个为N；
[0020]每个R5各自独立地选自：H、卤素、羟基、氨基、氰基、
‑
C1
‑
C3烷基、
‑
C1
‑
C3羟基烷基、C2
‑
C4烯基或C2
‑
C4炔基；其中，所述烷基、C2
‑
C4烯基或C2
‑
C4炔基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其中，R
1a
和R
1b
各自独立地为氢或C1
‑
C3烷基，或者R
1a
和R
1b
一起构成氧代(＝O)，或者R
1a
和R
1b
与它们相连的碳原子形成的3
‑
5元碳环基；其中，所述烷基或碳环基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代；R
2a
和R
2b
各自独立地为氢或C1
‑
C3烷基，或者R
2a
和R
2b
一起构成氧代(＝O)；其中，所述烷基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代；q为1或2；R3选自：C6
‑
C10芳基
‑
L
‑
或5
‑
10元杂芳基
‑
L
‑
，其中，所述芳基、杂芳基可任选地被1
‑
3个R
’
取代；每个R
’
各自独立地选自：卤素、氨基、氰基、氧代(＝O)、C1
‑
C3羟基烷基、
‑
Y
‑
C1
‑
C3烷基、3
‑
10元碳环基
‑
L
’‑
Y
‑
、3
‑
10元杂环基
‑
L
’‑
Y
‑
、C6
‑
C10芳基
‑
L
’‑
Y
‑
或5
‑
10元杂芳基
‑
L
’‑
Y
‑
，其中，所述的烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基可任选地被1
‑
3个R”取代；每个R”独立地选自：氰基、氧代(＝O)、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷氧基或3
‑
8元杂环基；每个Y各自独立地选自：不存在、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
c
‑
、
‑
NR
c
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH(OH)
‑
或
‑
CO
‑
；每个L和L
’
各自独立地选自：不存在或
‑
CR
d
R
e
‑
；R
c
、R
d
和R
e
各自独立地选自：氢或C1
‑
C3烷基；其中，所述烷基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代；R4为H、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基或C1
‑
C6烷氧基；X1、X2、X3各自独立地为CR5或N，并且X1、X2和X3最多同时有两个为N；每个R5各自独立地选自：H、卤素、羟基、氨基、氰基、
‑
C1
‑
C3烷基、
‑
C1
‑
C3羟基烷基、C2
‑
C4烯基或C2
‑
C4炔基；其中，所述烷基、C2
‑
C4烯基或C2
‑
C4炔基可任选地被卤素或C1
‑
C3烷基取代。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，R
1a
和R
1b
各自独立地为氢或者R
1a
和R
1b
一起构成氧代(＝O)。
3.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈旭星，李京，陈艳红，
申请(专利权)人：上海优理惠生医药有限公司，
类型：发明
国别省市：