一种金属铱配合物-硝基咪唑偶联物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种金属铱配合物

【技术实现步骤摘要】
一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化合物
，具体涉及一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤微环境(TumorMicroenvironment，TME)通常具有温和的酸性、乏氧、胞质谷胱甘肽浓度升高和高水平的细胞内ROS，且二者处于高度的动态平衡。在癌细胞中，ROS作为重要的氧化物种，它的水平在产生和消除之间保持平衡。谷胱甘肽(GSH)是清除细胞内ROS的主要还原物，其存在显著降低了细胞内ROS水平，进而削弱了ROS介导的肿瘤治疗。氧化还原稳态作为一种固有的细胞防御机制，不仅有助于肿瘤的恶性转化和转移，而且严重限制了活性氧物种介导的肿瘤治疗。氧化还原稳态失衡(RDH)作为一种新型的癌症治疗策略，通过破坏细胞内氧化物种和还原物种之间的平衡，使癌细胞对不同的ROS介导的肿瘤治疗模式更敏感进而有效提高治疗效。通过调节还原物种GSH水平可以破坏氧化还原稳态进而达到肿瘤治疗的目的。2
‑
硝基咪唑作为亲电配体可以在癌细胞的乏氧环境中通过消耗GSH来破坏癌细胞内的氧化还原稳态，进而降低GSH对ROS的消耗，促进ROS的积累，最终实现ROS介导的肿瘤治疗得以有效增强效果，但是目前大部分的2
‑
硝基咪唑都是通过包裹的方式进入细胞，将2
‑
硝基咪唑和其他药物分子结合设计成单分子药物的却鲜有报道。
[0003]光动力治疗利用光源照射的靶向性，可以选择性杀伤原发和复发肿瘤，而对正常组织损伤较少，已被成功视为临床治疗肿瘤的新方法。PDT主要由3个重要部分组成：特定波长的光、光敏剂和氧气。三者相互作用，产生具备细胞毒性的活性氧物种，通过凋亡或坏死机制杀死癌细胞。传统的光敏剂基本上是通过II型途径产生单线态氧。然而，作为实体肿瘤显著特征的缺氧现象严重限制了PDT过程的有效实施。此外，乏氧肿瘤对各种ROS相关的治疗方式具有高度耐药性。因此，迫切需要新型乏氧高活性分子来提高缺氧肿瘤对ROS治疗的敏感性。大量实验证据表明，通过破坏氧化还原稳态是实现肿瘤细胞更容易受到外源性物质诱导的ROS损伤的有效手段。因此，有效利用氧化还原失衡(RDH)策略来进一步增强PDT过程中ROS杀伤能力对于提高治疗肿瘤治疗效果具有十分重要的研究意义
[0004]金属铱配合物具有相对较长的激发态寿命，较高的光致发光效率，大的斯托克斯位移，可调的发光范围和强的系间窜越(ISC)能力而成为目前的研究热点，成为潜在的具有临床应用价值的高效PSs，应用于PDT过程中。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物及其制备方法和应用，本专利技术的金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物Ir
‑
TPA
‑
NI，2
‑
硝基咪唑作为实现RDH的基元，金属铱配合物作为光动力治疗基元，实现了RDH增强的光动力治疗效果。
[0006]本专利技术首先提供一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物，其结构式如式1所示：
[0007][0008]本专利技术还提供一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物的制备方法，包括以下步骤：
[0009]步骤一：以碳酸铯作催化剂，将2
‑
硝基咪唑和N
‑
Boc
‑3‑
氨基丙基溴反应得到NI
‑
Boc；
[0010]步骤二：在氮气保护下，将步骤一得到的NI
‑
Boc溶于溶剂中，然后加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合物反应，得到NI
‑
NH2；
[0011]步骤三：在氮气保护下，以四三苯基膦钯作为催化剂，将4
‑
硼酸三苯胺和1
‑
氯异喹啉加热回流反应，制得环金属配体TPA
[0012]步骤四：在氮气保护下，将IrCl3·
3H2O和将步骤三得到的TPA加热回流反应，得到1
‑
苯基异喹啉铱二氯桥[Ir(TPA)2Cl2]2；
[0013]步骤五：在氮气保护下，将步骤四的1
‑
苯基异喹啉铱二氯桥[Ir(TPA)2Cl2]2和2,2'
‑
联吡啶
‑
4,4'
‑
二羧酸配体在溶剂的作用下，置于黑暗处，进行回流反应，反应结束后，加入六氟磷酸钾继续搅拌，得到Ir
‑
TPA
‑
COOH；
[0014]步骤六：在氮气保护下，将步骤五得到的Ir
‑
TPA
‑
COOH先与缩合剂1
‑
羟基苯并三唑和三乙胺还有反应溶剂进行混合，再加入与步骤二得到的NI
‑
NH2，最后加入1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐进行反应，得到金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物Ir
‑
TPA
‑
NI。
[0015]优选的是，所述的步骤三的反应温度为110℃
‑
120℃，反应时间为36
‑
48h。
[0016]优选的是，所述的步骤三中4
‑
硼酸三苯胺、1
‑
氯异喹啉、四三苯基膦钯的摩尔比为：1.1:1:(0.045
‑
0.05)。
[0017]优选的是，所述的步骤四的反应温度为110℃
‑
120℃，反应时间为24
‑
30h。
[0018]优选的是，所述的步骤四IrCl3·
3H2O和TPA配体的摩尔比为1：(2
‑
3)。
[0019]优选的是，所述的步骤五中1
‑
苯基异喹啉铱二氯桥[Ir(TPA)2Cl2]2、2,2'
‑
联吡啶
‑
4,4'
‑
二羧酸配体、六氟磷酸钾的摩尔比为1:2:(10
‑
15)。
[0020]优选的是，所述的步骤六的反应温度为室温，反应时间为24
‑
48h。
[0021]优选的是，所述的步骤六中Ir
‑
TPA
‑
COOH、NI
‑
NH2、1
‑
羟基苯并三唑、三乙胺和1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(2
‑
3)：5.2：(2
‑
3)：(2
‑
3)。
[0022]本专利技术还提供上述金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物Ir
‑
TPA...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物，其特征在于，其结构式如式1所示：2.根据权利要求1所述的一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：以碳酸铯作催化剂，将2
‑
硝基咪唑和N
‑
Boc
‑3‑
氨基丙基溴反应得到NI
‑
Boc；步骤二：在氮气保护下，将步骤一得到的NI
‑
Boc溶于溶剂中，然后加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合物反应，得到NI
‑
NH2；步骤三：在氮气保护下，以四三苯基膦钯作为催化剂，将4
‑
硼酸三苯胺和1
‑
氯异喹啉加热回流反应，制得环金属配体TPA步骤四：在氮气保护下，将IrCl3·
3H2O和将步骤三得到的TPA加热回流反应，得到1
‑
苯基异喹啉铱二氯桥[Ir(TPA)2Cl2]2；步骤五：在氮气保护下，将步骤四的1
‑
苯基异喹啉铱二氯桥[Ir(TPA)2Cl2]2和2,2'
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联吡啶
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4,4'
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二羧酸配体在溶剂的作用下，置于黑暗处，进行回流反应，反应结束后，加入六氟磷酸钾继续搅拌，得到Ir
‑
TPA
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COOH；步骤六：在氮气保护下，将步骤五得到的Ir
‑
TPA
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COOH先与缩合剂1
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羟基苯并三唑和三乙胺还有反应溶剂进行混合，再加入与步骤二得到的NI
‑
NH2，最后加入1
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(3
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二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐进行反应，得到金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物Ir
‑
TPA
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NI。3.根据权利要求2所述的一种金属铱配合物
‑
硝基咪唑偶联物的制备方法，其特征在于，所述的步骤三的反应温度为110℃
‑
120℃，反应时间为36
‑
48h。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱东霞，王润林，张飞，施春光，李光哲，肖骏，王东，李洸伕，单国刚，秦春生，欧阳禹彤，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：