一种6-苯基噻吩并[2,3-b]吡嗪的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪的制备方法


[0001]本专利技术属于化工医药中间体有机合成领域，具体涉及一种6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪的制备方法。

技术介绍

[0002]噻吩并吡嗪是一类含有富电子的含氮杂环化合物，具有大π共轭刚性平面结构，是一类经典的红色荧光体，具有优异的光电性能，是一类潜在的红光材料。同时，噻吩并吡嗪也是一类重要的药物中间体。据研究显示，噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪类化合物可以作为参与先天免疫反应信号的蛋白激酶IRAK4的抑制剂，用于治疗黑色素瘤和其他涉及IRAK4的癌症；作为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂等。此外，由于卓越的多功能药理特性(包括抗菌和抗禽流感病毒H5N1)，噻嘧啶类化合物受到了广泛的研究，因此噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪类化合物具有相当大的应用前景。
[0003]目前，已报道的6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪化合物的合成方法主要有以下两种。(1)第一种方法是荷兰莱顿大学A.vanderGen教授报道的以3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
硫醇和苯甲酸乙酯为原料，在正丁基锂作用下加成得到苯基
‑2‑
(3
‑
硫代
‑
3,4
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
酮(5)；接着与浓硫酸在70
‑
80℃温度下脱水关环生成目标产物6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪。此合成路线需要用到对空气和水敏感的正丁基锂以及具有强腐蚀性和强氧化性的浓硫酸，操作要求高，危险性大。(2)第二种方法是以2,3
‑
二氯吡嗪和苯乙炔为原料，通过钯催化的sonogashira偶联反应生成2
‑
氯
‑3‑
(苯乙炔基)吡嗪(7)；接着与硫化钠在DMF溶剂中加热至130℃经历亲电取代、环化反应得到目标产物6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪。尽管该方法比路线1更易操作，但是反应温度高，并且用到了高沸点溶剂DMF，产物中高沸点溶剂DMF残留和完全去除DMF是比较困难的。完全去除DMF是比较困难的。
[0004]如何发展一种绿色、高效、简便的制备6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪化合物的方法，对于噻吩并吡嗪类化合物的应用研究将起到极大的促进作用。腈类化合物比较便宜易得，在有机小分子和药物中广泛存在，同时氰基和羧基、酰胺基可以方便地进行相互转换，是潜
在的多官能化基团。如果可以实现氰基向其它官能团的转化，将对腈类化合物的衍生化反应以及新型有机分子的设计合成提供更加广阔的策略和思路。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术旨在提供一种6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪的制备方法。本专利技术提供的制备方法可以廉价、简洁、高效地合成6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪化合物，能够实现此类化合物克级甚至更大量的制备，极大地促进了噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪类化合物在药物和光电领域的研究与应用。
[0006]具体来说，本专利技术提供了一种6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪(1)与苯乙炔、碘化亚铜在碱与催化剂的作用下反应得到3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈(2)；(2)将3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈(2)与硫化物反应得到6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪(3)
[0007]较佳地，步骤(1)中，反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气，溶剂为乙腈和/或DMF，优选乙腈；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与溶剂的用量比为1g：(7
‑
12)mL。
[0008]较佳地，步骤(1)中，2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与苯乙炔的摩尔比为1：(1～1.2)；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与碘化亚铜的摩尔比为1：(0.01～0.3)。
[0009]较佳地，步骤(1)中，所述碱为三乙胺；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与碱的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：(1.2～3)。
[0010]较佳地，步骤(1)中，催化剂为四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.05)。
[0011]较佳地，步骤(1)中，反应温度为60
‑
100℃，反应时间为4
‑
18h；反应结束后，加水并用有机溶剂萃取，合并有机相、干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，然后用硅胶柱色谱分离纯化，得到3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈。
[0012]较佳地，步骤(2)中，溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃或甲苯中的至少一种，优选为甲醇；其中，3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈与溶剂的用量比为1mmol：(0.5
‑
3)mL。
[0013]较佳地，步骤(2)中，所述硫化物为硫化钠、九水硫化钠或者硫化钾，优选硫化钾；3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈与硫化物的摩尔比为1：(1～2)。
[0014]较佳地，步骤(2)中，反应温度为60～150℃，优选80～100℃，反应时间3～12h；反
应结束后，待反应液冷却，减压蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱色谱分离纯化，得到6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪。
[0015]有益效果(1)本专利技术通过设计新的合成路线，首次以2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪为原料，提供了6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪化合物的合成新方法；(2)本专利技术中所用的原料和试剂市售可得，合成目标产物6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪的方法简便高效，操作简单，副反应少，易于纯化；(3)反应溶剂可以直接用甲醇、乙醇等常见、易得的有机绿色溶剂，操作、后处理简单方便，收率高达94％，适用于大量制备。
附图说明
[0016]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
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苯基噻吩并[2,3
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b]吡嗪的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将2
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氯
‑3‑
氰基吡嗪(1)与苯乙炔、碘化亚铜在碱与催化剂的作用下反应得到3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈(2)；(2)将3
‑
(苯乙炔基)吡嗪
‑2‑
腈(2)与硫化物反应得到6
‑
苯基噻吩并[2,3
‑
b]吡嗪(3)2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气，溶剂为乙腈和/或DMF，优选乙腈；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与溶剂的用量比为1g：(7
‑
12)mL。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与苯乙炔的摩尔比为1：(1～1.2)；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与碘化亚铜的摩尔比为1：(0.01～0.3)。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为三乙胺；2
‑
氯
‑3‑
氰基吡嗪与碱的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：(1.2～3)。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂为四三苯基膦钯、二(三苯基膦...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐鑑兴，徐永梅，段效邦，
申请(专利权)人：上海美迪西生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：