含磷化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一系列新的含磷化合物，这些化合物包含ＪＱＡ－部分，其中：Ａ不存在或是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ２－；Ｑ不存在或（如果Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ２－）Ｑ可以是－Ｖ－、－ＯＶ－、－ＳＶ－或－ＮＲ２Ｖ－，这里Ｖ是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样Ｊ通过Ａ或ＶＡ、ＯＶＡ、ＳＶＡ或ＮＲ２ＶＡ与环己烷环直接相连；Ｊ＝（Ｉ）－或（ＩＩ）－，Ｋ是Ｏ或Ｓ；各次出现的Ｙ独立是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－，或是连接Ｒ５部分与Ｐ的化学键，其它取代基如说明书中定义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含磷化合物及其应用 本申请是中国专利技术申请(专利技术名称含磷化合物及其应用；申请日2003年02月 03日；申请号03807799. X)的分案申请。
技术介绍
雷帕霉素(rapamycin)是由吸水性链霉菌(Str印tomyces hygroscopicus)产生 的大环内酯抗生素。其与FK506结合蛋白，FKBP12以高亲和力结合形成雷帕霉素FKBP复合 物。据报道它们相互作用的Kd值低至200pM。雷帕霉素FKBP复合物与大细胞蛋白，FRAP， 以高亲和力结合形成三聚体，FKBP:雷帕霉素]:复合物。在此复合物中，雷帕霉素 可被看作为连接FKB和FRAP的二聚因子或转接子。复合物的形成与雷帕霉素的多种生物 活性有关。 雷帕霉素是一种有效的免疫抑制剂，在临床上用于防止移植器官的排斥反应。雷 帕霉素和/或其类似物，CCI 799(Wyeth)和SDZ Rad( "RAD001"，Novartis)是有前景的药物，可用于治疗某些癌症，用于免疫抑制和/或用于帮助降低介入性心脏治疗后再狭窄的 几率。雷帕霉素还显示了作为抗真菌剂的活性，在实验性变应性脑脊髓炎模型(多发性硬 化模型)、在非特异性关节炎模型(风湿性关节炎)、在抑制IgE样抗体的形成中均有活性， 还可用于治疗或预防红斑狼疮、肺炎、胰岛素依赖型糖尿病、成人T-细胞白血病/淋巴瘤。 参见如公开的美国专利申请2001/0010920。 由于可作为FKBP与FRAP复合物的转接子，雷帕霉素还可与恰当设计的嵌合蛋白聚合，这些嵌合蛋白合并了分别来源于FKBP和FRAP的区域。由于此活性，雷帕霉素和其各种衍生物或类似物已被用作激活基于这些嵌合蛋白的生物学转化的多聚试剂(multimerizing agent)。参见如W096/41865 ;W0 99/36553 ;W0 01/14387 ;Rivera等，ProcNatl Acad Sci U S A 96，8657-8662 ;和Ye，X.等(1999)Science 283,88-91。 雷帕霉素可用于缓解如此多的严重疾病的潜能激发了对雷帕霉素类似物的研究，以期开发出治疗指数、药物动力学、制剂性能、生产的简易性或经济性等均得以改善的类似物。制药工业和学术研究者在过去几十年的研究中一直持续。这导致了对影响雷帕霉素化学转化的材料和方法的探究，包括还原酮基、脱甲基化、差向异构化、对羟基的各种酰基化或烷基化等。 现已报道了大量结构不同的雷帕霉素，典型地是以发酵产物替换物和/或经合成 加工的形式出现。例如，已有大量的文献报导了与雷帕霉素结构相关的类似物、同系物、衍 生物以及其它化合物(雷帕类似物，"r即alogs")，尤其包括对雷帕霉素进行了一种或多种 如下修饰的雷帕霉素派生物去甲基化，去除或替换C7、C42和/或C29位甲氧基；去除、衍 生或替换C13、C43和/或C28位羟基；还原、去除或衍生C14、C24和/或C30位酮基；使用 5元脯氨酰环替换6元哌啶酯环；以及替换环己烷环上的取代基或以取代的环己烷环替换 环己烷环。US5， 525， 610 ;5， 310， 903和5， 362， 718的背景部分介绍了其它已有的信息。还 可参见US5， 527， 907。对C-28羟基的差向异构化具有显著效果和选择性的材料和方法已被 开发出来(W0 01/14387)。 具有低的免疫抑制活性和/或有效的药物动力学或生物利用度性能的新雷帕类似物非常适于用作多聚试剂或抗真菌剂。 相对于雷帕霉素具有出色的理化或功能特性(如在治疗指数、生物利用度、药物 动力学、稳定性等方面)的新雷帕类似物也将具有如上所述的多种药用价值，尤其包括用 作免疫抑制剂、抗癌剂和降低介入性心脏治疗(如，含药支架)后再狭窄的几率。 目前被认为可用作免疫抑制剂进入临床开发的雷帕类似物仅为那些经相当谨慎 传统的结构修饰的化合物，即，在C-43位酰化或烷基化(分别如CC1779和SDZ RAD ;参见 如，Yu，K.等，Endocrine-Related Cancer (2001) 8， 249-258 ;Geoerger， B.等，Cancer Res. (2001)611527-1532)和Dancey， Hematol Oncol Clin N Am 16(2002) :1101-1114。 本专利技术下面的描述与传统的雷帕类似物的设计方法差别很大，本设计是基于结合 含磷部分的新雷帕类似物。 专利技术概述 本专利技术第一方面涉及下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物， <formula>formula see original document page 8</formula> 其中 A是-0-、 -S-或_NR2-，或不存在； Q不存在或(如果A是-0-、 -S-或-NR2-) Q可以是_V_、 _0V_、 _SV_或_NR2V_，这里V是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样J通过A或VA、0VA、SVA或NR2VA与环己烷环直接相连； <formula>formula see original document page 8</formula> K是O或S; 各次出现的Y独立是-0-、 -S-、 _NR2-，或是连接R5部分与P的化学键； 各次出现的R2和R5独立是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，或是H ;以及 各次出现的R6独立是R5、 -PK (YR5) (YR5) 、 _S02 (YR5)或_C (0) (YR5);只要与P直接 相连的任何R2、 R5或R6部分不是H ; 其中两个R2、 R5和/或R6部分可通过化学键相互连接形成环； 各次出现的G独立是-0-、 -S-、 _NR2-、 (M) x或是连接R6部分与P的化学键； 各次出现的M独立是取代或未取代的亚甲基部分，任何M-M'部分可以是饱和的或 不饱和的； 各次出现的x独立是0-6的整数； 其中前述的各脂肪族和杂脂肪族部分独立是直链或支链的，环形或非环形的，取 代或未取代的，各芳基、杂芳基、酰基、芳酰基或杂芳酰基部分独立是取代或未取代的； 条件是:JQA-不是(HO) 2 (P = 0) 0- ; (MeO) 2 (P = 0) 0_ ; (R2Y) (Me) (P = 0) 0_，这里 (R2Y)包含免疫原性载体物质，检测器载体物质或固体基质，或(HO)2(P = O)-W-O-(或这样 的包含(HO)2(P = O)-W-O-雷帕霉素衍生物的去甲基或还原类似物，这里W包含取代或未取代的杂环，该杂环包含 <formula>formula see original document page 9</formula> 其独立存在或与六元芳环稠和， 其中U是取代或未取代的氨基、0、 S、 SO或S02 ;或前述任一化合物的盐。 具体地，本专利技术涉及下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物， 射 A是--NR2-或不存在J =<formula>formula see original document page 9</formula>或<formula>formul本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式的化合物及其药学上可接受的衍生物，　　＊＊＊　　其中　　Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［２］－，或不存在；　　Ｑ不存在或（如果Ａ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［２］－）Ｑ可以是－Ｖ－、－ＯＶ－、－ＳＶ－或－ＮＲ↑［２］Ｖ－，这里Ｖ是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，这样Ｊ通过Ａ或ＶＡ、ＯＶＡ、ＳＶＡ或ＮＲ↑［２］ＶＡ与环己烷环直接相连；　　＊＊＊　　Ｋ是Ｏ或Ｓ；　　各次出现的Ｙ独立是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↑［２］－，或是连接Ｒ↑［５］部分与Ｐ的化学键；　　各次出现的Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］独立是脂肪族、杂脂肪族、芳基或杂芳基部分，或是Ｈ；以及　　各次出现的Ｒ↑［６］独立是Ｒ↑［５］、－ＰＫ（ＹＲ↑［５］）（ＹＲ↑［５］）、－ＳＯ↓［２］（ＹＲ↑［５］）或－Ｃ（Ｏ）（ＹＲ↑［５］）；只要与Ｐ直接相连的任何Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］或Ｒ↑［６］部分不是Ｈ；　　其中两个Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］和／或Ｒ↑［６］部分可通过化学键相互连接形成环；　　各次出现的Ｇ独立是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↑［２］－、（Ｍ）ｘ或是连接Ｒ↑［６］部分与Ｐ的化学键；　　各次出现的Ｍ独立是取代或未取代的亚甲基部分，任何Ｍ－Ｍ’部分可以是饱和的或不饱和的；　　各次出现的ｘ独立是０－６的整数；　　其中前述的各脂肪族和杂脂肪族部分独立是直链或支链的，环形或非环形的，取代或未取代的，各芳基、杂芳基、酰基、芳酰基或杂芳酰基部分独立是取代或未取代的；　　条件是：ＪＱＡ－不是（ＨＯ）↓［２］（Ｐ＝Ｏ）Ｏ－；（ＭｅＯ）↓［２］（Ｐ＝Ｏ）Ｏ－；（Ｒ↑［２］Ｙ）（Ｍｅ）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ－，这里（Ｒ↑［２］Ｙ）包含免疫原性载体物质，检测器载体物质或固体基质，或（ＨＯ）↓［２］（Ｐ＝Ｏ）－Ｗ－Ｏ－（或这样的包含（ＨＯ）↓［２］（Ｐ＝Ｏ）－Ｗ－Ｏ－雷帕霉素衍生物的去甲基或还原类似物，这里Ｗ包含取代或未取代的杂环，该杂环包含：　　＊＊＊　　其独立存在或与六元芳环稠和，　　其中Ｕ是取代或未取代的氨基、Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；或前述任一化合物的盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维L伯斯坦，切斯特A梅特卡夫第三，伦纳德W罗扎穆斯，王义汉，
申请(专利权)人：阿里亚德医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]