长效胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂和其使用方法技术

本发明专利技术涉及作为人类GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效胰高血糖素样多肽
‑
1(GLP
‑
1)受体激动剂和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月17日提交的美国序列号63/126,736的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及作为胰高血糖素样多肽
‑
1(GLP
‑
1)受体激动剂的化合物和其制备方法。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

技术介绍

[0004]内源性GLP
‑
1响应于营养物摄取而从肠道释放。在食物摄入和消化之后，碳水化合物和脂肪出现在肠道内腔中，其刺激所谓的肠促胰岛素作用，例如GLP
‑
1的肠促胰岛素从肠道L
‑
细胞释放。GLP
‑
1一旦释放，就靶向胰腺，其中它以“葡萄糖依赖性方式”增强胰岛素分泌。换句话说，此GLP
‑
1介导的对胰岛素的作用在葡萄糖水平较高时持续，但随着葡萄糖水平下降而安全地耗散。因此，GLP
‑
1活性自我调节以降低低血糖(葡萄糖水平降到危险的低水平的病况)的风险。由于GLP
‑
1具有小于五分钟的短消除半衰期(t
1/2
)，因此这种内源性肽不适合地缩短用作治疗剂的寿命。
[0005]GLP
‑
1的合成类似物已经设计以具有较长半衰期并且类似地以如内源性GLP
‑
1的葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌，以用于治疗2型糖尿病和用于提供体重减轻。
[0006]某些GLP
‑
1受体激动剂，包括(艾塞那肽(exenatide))，通过Cambridge,U.K.的AstraZeneca出售；(度拉糖肽(dulaglutide)，通过Indianapolis,IN,U.S.A.的Eli Lilly and Co.出售；以及(利拉鲁肽(liraglutide))、(可注射的索马鲁肽(semaglutide))和(经口施用的索马鲁肽)，通过Denmark的Novo Nordisk A/S出售，各自经众多监管机构(包括美国食品药物管理局(United States Food and Drug Administration；U.S.FDA)和欧洲药物管理局(European Medicines Agency；EMA)批准用于治疗患有2型糖尿病的患者。这些市售GLP
‑
1受体激动剂经开发并配制用于向患者注射和/或口服施用。然而，患者对2型糖尿病的注射和经口施用疗法的依从性是极不良的，其阻止许多患者实现GLP
‑
1受体激动剂的全部和持续治疗潜力。许多患者跳过或停止周期性自施用指定可注射和经口施用的GLP
‑
1受体激动剂并且因此无法充分治疗和控制其自身2型糖尿病疾患。
[0007]因此，仍需要改进的GLP
‑
1受体激动剂多肽，其强效抵抗GLP
‑
1受体，具有优异的物理化学特性，并且经调适以经由比可注射和经口施用的疗法更可靠的施用模式递送至患者。

技术实现思路

[0008]现已发现，本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为GLP
‑
1受体激动剂。此类化合物具有如下通式：
[0009]一种经分离的多肽，其包含SEQ ID NO:200的氨基酸序列：
[0010]HX2X3GTX6X7X8X9X
10
SX
12
X
13
X
14
EX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLK X
28
GGPX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:200)；
[0011]其中每个变量如本文所定义和描述。
[0012]本专利技术的化合物已经设计以获得长消除半衰期(t
1/2
)并且因此在本文中描述为“长效”GLP
‑
1受体激动剂。
[0013]本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与GLP
‑
1受体相关的多种疾病、病症或疾患。此类疾病、病症或疾患包括代谢性疾病或病症，例如2型糖尿病、肥胖症和需要获得体重减轻。在某些实施方案中，本专利技术还涉及治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
附图说明
[0014]图1描绘用示例性长效GLP
‑
1类似物多肽处理的Long Evans(LE)的饮食诱发肥胖(DIO)大鼠的慢性体重减轻(第27天)。
[0015]图2A说明化合物A120相对于索马鲁肽在DIO大鼠中的比较性体内体重减轻效力(在28天内基线相对于媒介物％，n＝6/剂量)。已由U.S.FDA批准(索马鲁肽，Denmark的Novo Nordisk A/S)用于治疗2型糖尿病。
[0016]图2B说明化合物A120相对于索马鲁肽在DIO大鼠中的比较性体内2型糖尿病效力(即降低HbA1c)(在28天内相对于媒介物的Δ
‑
HbA1c，n＝9/剂量)。针对2型糖尿病的ZDF大鼠模型比较抗糖尿病效力。
[0017]图3描绘用于药物递送的代表性渗透微型泵的横截面图。
[0018]图4描绘偶联的GLP
‑
1受体激动剂通过人类血清白蛋白(HSA)结合的效力变化。
[0019]图5描绘在静脉内和皮下施用之后大鼠和猴中化合物A120的血浆浓度变化。
[0020]图6描绘用化合物A120处理27天的雄性Long Evans(LE)的饮食诱发肥胖(DIO)大鼠的体重减轻的剂量和浓度反应。向18周龄(食用高脂饮食14周)的雄性LE DIO大鼠以1至300mcg/kg/天(n＝6只动物/剂量)范围内的六种剂量的化合物A120给药(SC；每隔一天)。加阴影的圆圈和空心圆圈表示来自两个单独研究的索马鲁肽的重复剂量(3、30、300mcg/kg/天)。
[0021]图7描绘雄性LE DIO大鼠在27天时段内的索马鲁肽和A120诱发的体重减轻。
[0022]图8描绘雄性LE DIO大鼠中索马鲁肽和A120诱发的身体组成变化，突出显示身体组成的变化主要归因于脂肪量损失的事实(在第26天使用定量磁共振测定身体组成)。
[0023]图9描绘施用不同剂量的化合物A120或索马鲁肽的小鼠的平均每日食物摄入抑制和累积食物摄入。
[0024]图10描绘用化合物A120或索马鲁肽给药(SC注射；每隔一天)的雄性Zucker糖尿病性脂肪(ZDF)大鼠的体重降低。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:200的氨基酸序列：HX2X3GTX6X7X8X9X
10
SX
12
X
13
X
14
EX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLK X
28
GGPX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:200)或其药学上可接受的盐，其中：X2为A、2
‑
氨基异丁酸(Aib)或G；X3为E或N
‑
甲基Glu；X6为F或Y；X7为S或T；X8为二氨基庚二酸(Dap)、E、K、N、N
‑
甲基Ser、Q、S、s或Y；X9为D或E；X
10
为I、L、N
‑
甲基Leu或V；X
12
为E、K、Q或S；X
13
为Aib、E、K、Q、S、W或Y；X
14
为E、R、I、K、L、M、Q或Y；X
16
为2,4
‑
二氨基丁酸(Dab)、Dap、E、K、k或鸟氨酸(Orn)；X
17
为E、K或Q；X
18
为A、K、S或Y；X
19
为A、K或V；X
20
为E、K或R；X
21
为Aib、E、H、K、L、Q或Y；X
24
为A、Aib、E、K、Q、S或Y；X
28
为D、E、K、N、Q、S或Y；并且X
32
为Dap、H、K、R或S；其中当X
16
为Dab、Dap、K或Orn时，其任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基；其中当X
16
为E时，X
14
、X
17
、X
18
、X
19
、X
20
或X
21
中的至少一者被选择为赖氨酸，其中所述赖氨酸残基任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基；并且其中所述肽任选地还包含经由在以下位置处的赖氨酸和谷氨酸的侧链之间的酰胺键形成的内酰胺桥：分别在位置X
17
和X
21
处；分别在位置X
21
和X
17
处；分别在位置X
21
和X
28
处；分别在位置X
28
和X
21
处；分别在位置X
20
和X
24
处；分别在位置X
24
和X
20
处；或分别在位置X
12
和X
16
处。2.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列：HX2X3GTX6X7X8X9X
10
SX
12
X
13
YEX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLK X
28
GGPX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:201)或其药学上可接受的盐，其中：X2为A、2
‑
氨基异丁酸(Aib)或G；X3为E或N
‑
甲基Glu；X6为F或Y；X7为S或T；X8为二氨基庚二酸(Dap)、E、K、N、N
‑
甲基Ser、Q、S、s或Y；X9为D或E；X
10
为I、L、N
‑
甲基Leu或V；
X
12
为E、K、Q或S；X
13
为Aib、E、K、Q、S、W或Y；X
16
为任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基的K；X
17
为E、K或Q；X
18
为A、K、S或Y；X
19
为A、K或V；X
20
为E、K或R；X
21
为Aib、E、H、K、L、Q或Y；X
24
为A、Aib、E、K、Q、S或Y；X
28
为D、E、K、N、Q、S或Y；并且X
32
为Dap、H、K、R或S；其中所述肽任选地还包含经由在以下位置处的赖氨酸和谷氨酸的侧链之间的酰胺键形成的内酰胺桥：分别在位置X
17
和X
21
处；分别在位置X
21
和X
17
处；分别在位置X
21
和X
28
处；分别在位置X
28
和X
21
处；分别在位置X
20
和X
24
处；或分别在位置X
24
和X
20
处。3.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列：HX2EGTFTX8X9X
10
SX
12
QX
14
EX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLKX
28
GGPX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:202)或其药学上可接受的盐，其中：X2为2
‑
氨基异丁酸(Aib)或G；X8为N或S；X9为D或E；X
10
为I、L或V；X
12
为E或K；X
14
为M或Y；X
16
为Dap、E或K；X
17
为E或K；X
18
为A或Y；X
19
为A或V；X
20
为E、K或R；X
21
为E、K、L或Q；X
24
为E、K或S；X
28
为E、K、N或Q；并且X
32
为H或S；其中当X
16
为Dap或K时，其任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基；其中当X
16
为E时，X
17
、X
20
或X
21
中的至少一者被选择为赖氨酸，其中所述赖氨酸残基任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基；并且其中所述肽任选地还包含经由在以下位置处的赖氨酸和谷氨酸的侧链之间的酰胺键形成的内酰胺桥：分别在位置X
17
和X
21
处；分别在位置X
21
和X
17
处；分别在位置X
21
和X
28
处；分别在位置X
28
和X
21
处；分别在位置X
20
和X
24
处；分别在位置X
24
和X
20
处；或分别在位置X
12
和X
16
处。
4.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:203的氨基酸序列：HX2EGTFTX8X9X
10
SX
12
QYEX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLKX
28
GGPX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:203)或其药学上可接受的盐，其中：X2为2
‑
氨基异丁酸(Aib)或G；X8为N或S；X9为D或E；X
10
为I、L或V；X
12
为E或K；X
16
为任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基的K；X
17
为E或K；X
18
为A或Y；X
19
为A或V；X
20
为E、K或R；X
21
为E、K、L或Q；X
24
为E、K或S；X
28
为E、K、N或Q；并且X
32
为H或S；每个K独立地表示任选地经由间隔基任选地共价结合至亲脂性取代基的赖氨酸；其中所述肽任选地还包含经由在以下位置处的赖氨酸和谷氨酸的侧链之间的酰胺键形成的内酰胺桥：分别在位置X
17
和X
21
处；分别在位置X
21
和X
17
处；分别在位置X
21
和X
28
处；分别在位置X
28
和X
21
处；分别在位置X
20
和X
24
处；或分别在位置X
24
和X
20
处。5.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列：HX2EGTFTX8DX
10
SX
12
QX
14
EX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLKX
28
GGPX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:204)或其药学上可接受的盐，其中：X2为2
‑
氨基异丁酸(Aib)或G；X8为N或S；X
10
为I、L或V；X
12
为E、K或Q；X
14
为M或Y；X
16
为任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基的(二氨基庚二酸)Dap，或任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基的K；X
17
为E或K；X
18
为A或Y；X
19
为A或V；X
20
为E、K或R；X
21
为E、K、L或Q；X
24
为E、K或S；X
28
为N或Q；并且X
32
为H或S；
其中所述肽任选地还包含经由在以下位置处的赖氨酸和谷氨酸的侧链之间的酰胺键形成的内酰胺桥：分别在位置X
17
和X
21
处；分别在位置X
21
和X
17
处；分别在位置X
20
和X
24
处；或分别在位置X
24
和X
20
处。6.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列：HX2EGTFTX8DX
10
SX
12
QYEX
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
FIX
24
WLKX
28
GG PX
32
SGAPPPS
‑
(OH/NH2)(SEQ ID NO:205)或其药学上可接受的盐，其中：X2为2
‑
氨基异丁酸(Aib)或G；X8为N或S；X
10
为I、L或V；X
12
为E、K或Q；X
16
为任选地经由间隔基共价结合至亲脂性取代基的K；X
17
为E或K；X
18
为A或Y；X
19
为A或V；X
20
为E、K或R；X
21
为E、K、L或Q；X
24
为E、K或S；X
28
为N或Q；并且X
32
为H或S；其中所述肽任选地还包含经由在以下位置处的赖氨酸和谷氨酸的侧链之间的酰胺键形成的内酰胺桥：分别在位置X
17
和X
21
处；分别在位置X
21
和X
17
处；分别在位置X
20
和X
24
处；或分别在位置X
24
和X
20
处。7.一种经分离的多肽，所述经分离的多肽包含SEQ ID NO:2...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：I二O治疗公司，
类型：发明
国别省市：