MALT1调节剂及其用途制造技术

本文提供了可用于调节MALT1和用于治疗相关疾病、障碍和病症的化合物、组合物和方法。组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MALT1调节剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月16日提交的美国临时专利申请号63/092,768的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)是细胞内信号传导蛋白，从先天性免疫细胞(例如自然杀伤细胞NK、树突状细胞DC和肥大细胞)和适应性免疫细胞(例如T细胞和B细胞)中已知。MALT1在影响免疫反应方面起着至关重要的作用。例如，在T细胞受体信号传导中，MALT1介导核因子κB(NFKB)信号传导，导致T细胞活化和增殖。因此，MALT1对自身免疫和炎症病理学的机制很有意义。此外，组成型(失调的)MALT1活性与MALT淋巴瘤和活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC
‑
DLBCL)等癌症相关。MALT1活性的调节剂可用作潜在的治疗剂。
[0005]专利技术概述
[0006]本文提供了设计用作MALT1调节剂的化合物。在一些实施方案中，这些化合物预计可用作治疗自身免疫和炎性疾病、障碍或病症或癌症的治疗剂。
[0007]一方面，本文提供由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]R1选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基和5
‑
10元杂环基，其中该C1‑6烷基、C3‑6环烷基和5
‑
10元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自R
1a
的取代基取代，其中如果该5
‑
10元杂环基含有可取代的环氮原子，则该环氮原子可任选地被R
1b
取代，并且其中如果该5
‑
10元杂环基含有可取代的环硫原子，则该环硫原子可任选地被两个O原子取代；
[0011]R2为CH3或CF3；
[0012]R3为氢；或
[0013]R3选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂环基
‑
C1‑3烷基
‑
、5
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、苯基和5
‑
6元杂芳基，其中任何一个可以任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R
3a
的取代基取代；
[0014]R4为C1‑6烷基；
[0015]R
1a
每次出现时独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)N(R
A
)2、
‑
N(R
A
)2、C1‑6烷氧基、5
‑
6元杂环基和5
‑
6元杂芳基，其中该C1‑6烷基任选地被
‑
N(R
A
)2取
代，并且其中如果该5
‑
6元杂环基含有可取代的环氮原子，则该环氮原子可任选地被R
B
取代；
[0016]R
1b
选自C1‑6烷基、
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)C3‑6环烷基、
‑
C(O)N(R
A
)2和
‑
S(O)2C1‑6烷基；
[0017]R
3a
每次出现时独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、羟基、C1‑4烯基、氰基、叠氮基、
‑
NR
C
R
D
、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷氧基、5
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、5
‑
6元杂环基和苯基，其中C3‑6环烷基、5
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、5
‑
6元杂环基和苯基任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R
p
的取代基取代；
[0018]R
p
每次出现时独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、羟基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、NR
C
R
D
和氨基C1‑3烷基；
[0019]R
A
每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基和
‑
C(O)OC1‑6烷基；
[0020]R
B
选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基和
‑
C(O)OC1‑6烷基；
[0021]R
C
和R
D
每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C3‑4环烷基，或
[0022]R
C
和R
D
与它们所连接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环基或4
‑
6元杂芳基，其中该4
‑
6元杂环基或4
‑
6元杂芳基可以包含另外的氮原子或氧原子并且任选地被一个或两个氟取代；和
[0023]t为0或1。
[0024]另一方面，本文提供由式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0025][0026]其中：
[0027]R1为C1‑6烷基、C3‑6环烷基或5
‑
10元杂环基，其中该C3‑6环烷基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自R
1a
的取代基取代，其中如果该5
‑
10元杂环基含有可取代的环氮原子，则该环氮原子可任选地被R
1b
取代，并且其中如果该5
‑
10元杂环基含有可取代的环硫原子，则该环硫原子可任选地被两个O原子取代；
[0028]R
1a
每次出现时独立地选自氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)N(R
A
)2、
‑
N(R
A
)2、C1‑6烷氧基和5
‑
6元杂芳基，其中该C1‑6烷基任选地被
‑
N(R
A
)2取代；
[0029]R
1b
选自C1‑6烷基、
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)C3‑6环烷基、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基和5
‑
10元杂环基，其中所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基和5
‑
10元杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自R
1a
的取代基取代，其中如果所述5
‑
10元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R
1b
取代，并且其中如果所述5
‑
10元杂环基含有可取代的环硫原子，则所述环硫原子可任选地被两个O原子取代；R2为CH3或CF3；R3为氢；或R3选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂环基
‑
C1‑3烷基
‑
、5
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、苯基和5
‑
6元杂芳基，其中任何一个可以任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R
3a
的取代基取代；R4为C1‑6烷基；R
1a
每次出现时独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)N(R
A
)2、
‑
N(R
A
)2、C1‑6烷氧基、5
‑
6元杂环基和5
‑
6元杂芳基，其中所述C1‑6烷基任选地被
‑
N(R
A
)2取代，并且其中如果所述5
‑
6元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可任选地被R
B
取代；R
1b
选自C1‑6烷基、
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)C3‑6环烷基、
‑
C(O)N(R
A
)2和
‑
S(O)2C1‑6烷基；R
3a
每次出现时独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、羟基、C1‑4烯基、氰基、叠氮基、
‑
NR
C
R
D
、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷氧基、5
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、5
‑
6元杂环基和苯基，其中C3‑6环烷基、5
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、5
‑
6元杂环基和苯基任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R
p
的取代基取代；R
p
每次出现时独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、羟基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、NR
C
R
D
和氨基C1‑3烷基；R
A
每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基和
‑
C(O)OC1‑6烷基；R
B
选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基和
‑
C(O)OC1‑6烷基；R
C
和R
D
每次出现时独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C3‑4环烷基，或R
C
和R
D
与它们所连接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环基或4
‑
6元杂芳基，其中所述4
‑
6元杂环基或4
‑
6元杂芳基可以包含另外的氮原子或氧原子并且任选地被一个或两个氟取代；和t为0或1。2.根据权利要求1的化合物，其中R2为CH3。3.根据权利要求1的化合物，其中R2为CF3。
4.根据权利要求1
‑
3中任一项的化合物，其中R3为C1‑6烷基，其中R3任选地被C1‑4烷氧基取代。5.根据权利要求1
‑
4中任一项的化合物，其中R3为C1‑6烷基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项的化合物，其中R3为7.根据权利要求1
‑
4中任一项的化合物，其中R3为C1‑6烷基，其中R3被C1‑4烷氧基取代。8.根据权利要求1
‑
4和7中任一项的化合物，其中R3为9.根据权利要求1
‑
8中任一项的化合物，其中t＝0。10.根据权利要求1
‑
8中任一项的化合物，其中t＝1。11.根据权利要求10的化合物，其中R4为C1‑6烷基。12.根据权利要求10或11的化合物，其中R4为CH3。13.式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为C1‑6烷基、C3‑6环烷基或5
‑
10元杂环基，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：稀有生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：